走鋼絲繩的生命：我們有可能預防癌症並延緩衰老嗎？

來自專欄 知識分子

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撰文 | 應可鈞

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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現有的流行病學統計數據顯示，隨著人們年齡的增加，導致死亡的疾病類型有一個明顯的轉變：在60歲之前，癌症對全因死亡率（包含所有原因的死亡率）貢獻值最高；而在60歲之後，癌症對死亡率的貢獻顯著降低，慢性退行性疾病的致死風險逐漸增加。

今年一月底，《自然-通訊》發表的一項研究首次在轉錄組水平上為這種現象提供了解釋[1]。來自德國的Peer Aramillo Irizar等人發現，隨著生物體年齡的增長，細胞的基因表達模式偏向於接近退行性疾病，並與癌細胞中基因表達的模式相反。更為重要的是，研究人員發現，衰老相關退行性疾病和癌症的風險等位基因有著明顯的「對立」重疊，即這些基因在癌症與退行性疾病中扮演著相反的角色——在增加患上某一種疾病風險的同時保護機體免於另一類疾病的侵襲。也就是說，這項發現在基因組水平揭示了一種保守的退行性疾病和癌症風險之間的權衡機制。

?60歲後，癌症對全因死亡率貢獻下降，慢性退行性疾病的致死風險逐漸增加（上）；60歲後，癌症發病率下降，慢性退行性疾病發病率升高（下）

衰老與癌症——互噬的惡魔？

早在十幾年前，科學家們就已經意識到了衰老和癌症之間相互矛盾的機制。

2002年，細胞衰老領域的奠基者之一、巴克衰老研究所（Buck institute） 的 Judith Campisi首次提出哺乳動物的一些癌症抑制機制是造成衰老的原因之一[8]。

Campisi 教授認為，抑癌基因可以分為兩種，一種保護和修復基因組（Caretaker），一種使可能發生癌變的細胞凋亡或停止分裂（Gatekeeper）。前一類基因對防止衰老和預防癌症均有好處，而後一類基因可能在抑制癌症的同時促進衰老表型的產生。例如， p53 通路和 RB 通路介導的細胞衰老與凋亡，在抑制癌症的同時耗竭了維持組織健康的幹細胞，從而導致衰老表型的產生。

這個現象可以用衰老的基因拮抗多效性假說（evolutionary hypothesis of antagonistic pleiotropy）解釋：在自然條件下，大部分生物個體都在生命早期由於惡劣的環境壓力死去，很少有個體能夠活到生命晚期。因此，自然選擇傾向於選擇對生命早期生存有益的基因。這些基因在生命早期為生存帶來好處（如抑制癌症發生），卻在生命晚期可能產生害處，促進衰老。2002年，Donehower等在Nature發表的研究指出，在小鼠中增強 p53 活性，會在抑制癌症發生的同時導致早衰[3]。突變型小鼠更早出現了與衰老相關的退行性疾病，如組織萎縮、骨質疏鬆、傷口癒合緩慢、對環境壓力敏感等[3]。

?抑癌機制導致衰老細胞在組織中積累，導致組織退化；抑癌機制缺失時不產生衰老細胞，卻會導致癌症發生。

除了 p53 ，抑癌基因 p16INK4a在抑制癌症的同時促進衰老的進程。p16INK4a 表達水平會隨著細胞分裂次數的增加而逐漸升高，從而促進細胞衰老，抑制癌症發生。有研究表明，年老小鼠的造血幹細胞相比於年輕時更少進行細胞分裂，這正與 DNA 損傷的積累和 p16INK4a 的表達量上升相關[10]。

除抑癌基因外，端粒也與衰老和癌症關係密切。端粒是染色體末端一段保護性的重複序列，隨著細胞分裂次數的增加，端粒的長度會不斷縮短。當細胞的端粒縮短到一個臨界點的時候，細胞便不再分裂進入複製性衰老階段（replicative senescence）。

?生殖細胞（藍）、體細胞（紫）與早衰患者細胞（紅）的端粒長度與年齡的關係。

端粒長度被認為與衰老相關疾病的發生相關。遺傳性端粒綜合征（Inherited telomere syndromes）是由一種端粒蛋白單基因突變導致的一種遺傳性疾病。患者的體細胞端粒長度較短，通常會表現出早衰的癥狀，例如白髮、皮膚色素沉積以及糖尿病和心血管疾病等。針對健康人群的研究也顯示，衰老相關疾病與短的端粒長度存在相關聯繫。在60歲以上的人群中，更短的端粒與更早因衰老相關的疾病死亡相關[2]。

但端粒的縮短並非無法避免。在幹細胞和癌細胞中就存在著一種端粒酶（telomerase），研究數據顯示，在正常細胞中過表達端粒酶可以延長端粒並延緩衰老，但同時也會導致癌症發生率升高[5, 11, 12]。而在絕大多數的癌症類型中，端粒酶的激活都是必要的。此外還有研究顯示，擁有較短端粒的小鼠對絕大部分的癌症具有抗性，這暗示了端粒縮短可能作為一種抑癌機制[4]。

縱觀人的一生，隨著年齡增加，幹細胞中的 DNA 損傷不斷積累，端粒不斷縮短。正常情況下，這些損傷的幹細胞會退出細胞周期，進入生長停滯階段，之後程序性死亡或成為衰老細胞。當越來越多的幹細胞退出細胞周期，組織的穩態將被打破，其正常功能難以維持，再生能力也會下降，這就導致了衰老表型及衰老相關疾病。與此同時，可能存在極少數的細胞獲得關鍵性的基因突變，在 DNA 受到損傷的情況下仍然能夠繼續分裂，這樣的細胞就將有可能進一步發展為癌細胞，從而增加個體的患癌概率。

對於細胞自身來說，成為衰老細胞意味著積累有害突變，活性減弱，走向「滅亡」；而成為癌細胞意味著積累有益突變，活性增強，走向「新生」；對於生物個體來說，組織中細胞成為衰老細胞意味著衰老相關表型和退行性疾病，而成為癌細胞則意味著罹患癌症的可能。無論如何，這兩種截然相反的結局，是每一個幹細胞所面臨的「最終抉擇」。

?從幹細胞命運的角度看待癌症與衰老

衰老與癌症的相似與不同

大部分癌症的發病率隨年齡增加呈現顯著的上升趨勢，並且在年輕的個體身上相對罕見。因此，癌症通常被認為是一種與衰老相關的疾病。儘管一些研究暗示癌變和衰老可能在本質上是兩個相反的過程，但由於同樣與年齡存在關聯，兩者擁有許多相似的特徵。

?癌症與衰老的相似與不同

癌症和衰老最直接的相同點，就是基因組的不穩定增加。我們生存的環境中到處都是造成 DNA 損傷的誘變劑，而人體內的幹細胞一生中要進行數以億計的分裂，每次分裂都可能帶來基因突變的風險。雖然大部分的突變都會被 DNA 修復系統所修復，但仍有一部分突變累積下來。在癌細胞中，基因組的不穩定性可以幫助癌細胞獲得更多癌變所需的關鍵性突變；與此同時，基因組的不穩定性也通過多種不同的方式促進了衰老表型的產生，例如改變蛋白的氨基酸序列使其喪失正常功能，導致組織穩態被打破等。

對於端粒來說，正如上文所述，衰老個體的細胞中端粒長度較短。但事實上，癌細胞也擁有較短的端粒——雖然在癌細胞中端粒酶被激活，但由於癌細胞持續快速分裂，其端粒長度也就保持在了一個較短的水平。而較短的端粒長度也在某種意義上增加了基因組的不穩定。

從表觀遺傳的角度來看，衰老與癌變這兩個過程也有關聯。DNA 甲基化是一種常見的表觀遺傳調控方式。在哺乳動物中，啟動子區的高甲基化與基因沉默相關，而低甲基化水平往往與基因表達量增加相關。在衰老的過程中，DNA 甲基化在基因組水平內呈現出一種複雜的變化：從整體水平上，DNA 甲基化水平下降；但是在某些特定的位點，如一些抑癌基因，DNA 甲基化水平上升。一個包含13,000個人類樣本的薈萃分析顯示，基於 DNA 甲基化水平的變化，人們可以在無關生理壽命、種族和其他因素的情況下，對全因死亡率進行預測，這也被稱作「表觀遺傳年齡」（epigenetic age）[13]。

除了 DNA 甲基化水平，隨著衰老或癌變的發生，組蛋白修飾會發生複雜的變化，非編碼 RNA 的表達也會失調。其中一個最有代表性的例子就是 miR-17-92 ，這種小 RNA 的表達隨著年齡的增加逐漸下調，且提高其表達量與小鼠的壽命延長相關。在多種癌細胞中，這種小 RNA 的表達量的上調，被認為與癌變有關[2]。

蛋白質穩態指的是細胞內蛋白質組的動態平衡，這種穩態被打破會導致錯誤摺疊的蛋白和具有蛋白質毒性的多肽在細胞內積累沉澱——這正是阿爾茲海默綜合征和帕金森綜合征，以及白內障等衰老相關疾病的主要特徵。在癌症發生中，蛋白質穩態也扮演著重要角色，是一些抗癌藥物的潛在靶點。

與蛋白質穩態相關的調控途徑有三種：分子伴侶介導摺疊，蛋白酶體降解和自噬作用。

分子伴侶（chaperone）是一類幫助肽鏈正確摺疊的小分子，其中，熱休克蛋白（HSP）是最為重要的一種分子伴侶。在大部分組織中，隨著年齡增加，HSP的表達量下降，這就導致錯誤摺疊蛋白在組織中的積累。而在實驗動物中，過表達分子伴侶則可以延長它們的壽命。除了幫助蛋白質摺疊，分子伴侶還可以介導一種分子伴侶介導自噬作用（chaperone mediated autophagy），這一過程被認為通過加快蛋白的循環，清除受損蛋白，從而延緩衰老。與衰老組織相反，在大部分種類的癌細胞中，HSP 的表達量顯著提升。HSP 可以阻止細胞衰老，凋亡，從而在化療的過程中保護癌細胞。分子伴侶還可以結合併抑制抑癌蛋白，如p53。臨床數據顯示，過度表達的 HSP 與多種癌症的預後不良相關。目前，多種抑制 HSP 的小分子藥物作為抗癌藥物已經進入了臨床試驗階段。

蛋白酶體降解和自噬是蛋白水解的主要途徑，是維持蛋白質穩態的關鍵。增強蛋白酶體的活性和自噬作用可以在多種實驗動物中延緩衰老。百歲老人體內的蛋白酶體往往具有較強的活性，這被認為是他們健康長壽的原因之一[2]。自噬相關基因在人群中的多態性也與多種衰老相關疾病有著密切的關聯。攝入增強蛋白酶體活性的化合物（如膳食脂肪酸，花粉，藻類提取物等）或增強自噬作用的化合物（包括雷帕黴素，亞精胺和白藜蘆醇）可以使實驗動物及人類細胞更加健康並且延長壽命。而對於癌症而言，則恰恰相反。抑制蛋白酶體的活性可以抑制癌症的發生；抑制自噬則可以增強藥物對癌細胞的殺傷能力。目前多種蛋白酶體和自噬作用的抑製劑已經被用於癌症的臨床治療。

營養和代謝上的變化與衰老和癌症有著緊密的聯繫。隨著人體年齡的增加，常見的營養代謝相關變化包括體內瘦肉質量減少，內臟脂肪含量增加，肌肉中不整邊紅纖維含量增加以及產生胰島素耐受。而這些變化與多種衰老相關疾病，包括癌症，有著緊密的聯繫。與衰老和癌症密切相關的營養感應通路主要有兩條：胰島素與胰島素樣生長因子-1信號通路（IIS，insulin and IGF-1 signaling pathway） 與 mTOR 信號通路。IIS 通路可以抑制細胞凋亡，促進細胞增殖分裂；而 mTOR 通路主要調控細胞代謝，生長與增殖。在遺傳學上減弱這兩條通路都可以延長實驗動物的壽命。尤其是近年十分熱門的雷帕黴素和二甲雙胍，都是 mTOR 通路的抑製劑，被認為可以促進長壽。而上調這兩條信號通路的水平，則與多種癌症的發生息息相關。因此，抑制這兩條通路的活性能夠助於減緩包含癌症在內的衰老相關疾病的發生。

我們有可能預防癌症並延緩衰老嗎？

雖然在生命的一部分機制上，抑制癌症與延緩衰老是相互矛盾。但是同時也存在了一部分衰老與癌症共享的特徵，這就允許了人類在某種程度上預防癌症的同時延緩衰老。

Senolytics 是近幾年提出的一種新型抗衰老藥物的概念。細胞衰老作為一種抑癌機制，使過度分裂的細胞退出細胞周期。衰老細胞的產生保護了組織免受癌症侵擾，但是其在組織中的繼續存在卻對機體健康並無益處。由於衰老細胞具有衰老相關分泌表型（SASP），會分泌出炎症性細胞因子影響周圍細胞，促進周圍組織細胞的衰老並且會促進癌症的發生。而 Senolytics 類藥物能夠特異性殺死衰老細胞，在實驗動物體內已經被證明能夠顯著減緩衰老相關表型。其中，達沙替尼和槲皮素是兩種已知的 Senolytics 類藥物，給小鼠聯合使用這兩種藥物延長了小鼠的健康期，推遲了衰老相關表型的發生[14]。而除了作為 Senolytics 類藥物外，這兩種藥物的傳統用途都是治療癌症，因此 Senolytics 類藥物可能作為可以同時對抗癌症和衰老的潛在新星。

雖然有研究表明，過度增強抑癌基因（如 p53）的活性可以導致早衰[3]。但是同時也有研究指出，通過在不影響 p53 正常調控的情況下增強 p53 的活性，可以在不影響小鼠壽命的情況下增加抗癌能力[15]。由於 p53 和 Arf 蛋白組成抑癌通路通過檢測並消除細胞內損傷來對抗癌症，而衰老從某些程度上也是由胞內損傷累積導致的。因此，增強 Arf/p53 的活性很可能可以同時對抗衰老和癌症。實驗數據也支持這一理論：2007年發表在 Nature上的一項研究指出， Arf/p53 雙基因增強小鼠的壽命和抗癌能力都顯著高於野生型小鼠[9]。

遺傳學手段干預衰老與癌症的潛力遠遠不止於此，2008年一項發表在 Cell的研究，在 Arf/p53 雙基因增強小鼠的基礎上同時提高了端粒酶和另一種抑癌基因 p16 的表達量，構建出了 Sp53/Sp16/SArf/TgTert 小鼠[6]。這種小鼠擁有更長的壽命和更少的衰老相關表型。雖然相比於僅增強抑癌基因不增強端粒酶的小鼠， Sp53/Sp16/SArf/TgTert 小鼠的癌症發病率略有升高，但這種升高並不顯著，並且患癌概率仍然顯著低於野生型小鼠。2015年，又有新的研究指出，增強另一種抑癌基因 Ink4/Arf 和 p53 的表達，可以緩解小鼠的神經系統衰老[7]。

由此可見，通過傳統的遺傳學手段具有同時對抗癌症與衰老的潛力。同時也有許多研究表明，改變一些表觀遺傳修飾相關基因（如 Sirtuin 家族）的表達情況會對衰老表型的產生與癌症的發展產生顯著的影響。因此近年新興的表觀遺傳學，有可能為遺傳學這一古老學科在人類健康方面的研究提供新的啟示。

最後，不得不提的是目前最可信、最具潛力的延緩衰老的手段：熱量限制（Caloric restriction）。熱量限制通常指的是在不導致營養不良的前提下，減少20-40%的熱量攝入量。在動物實驗中，熱量限制可以使小鼠的壽命延長35-65%。而長期的熱量限制可以推遲嚙齒動物和靈長類動物的衰老相關疾病的發生，包括癌症[2]。

雖然現在斷定熱量限制可以延長人類的壽命還為時過早，但我們已經發現，對肥胖的人群進行熱量限制可以減少其心臟病的風險因素，提高胰島素敏感性，增強線粒體功能並且減少 DNA 的氧化損傷。因此，未來對於熱量限制機制的進一步闡明以及模擬熱量限制作用的小分子（CRM，Caloric restriction mimetics）的發現，有望幫助我們加深對衰老和癌症的理解，提供強有力的干預手段。

從一方面來看，生命是鋼絲繩上的雜耍者，戰戰兢兢的走在生存的細絲上，一邊是癌症的地獄，一邊是衰老的深淵，向任何一邊的過分傾倒，都是一條生命的隕落；從另一方面來看，衰老相關退行性疾病與癌症之間又共享著許多遺傳和代謝的特徵，針對這些特徵進行調控將幫助人類在某種程度上脫離衰老與癌症的「魔爪」，從達成讓人類健康衰老（healthy aging）的目標。

參考文獻:

1. Irizar, P. A., Sch?uble, S.,Esser, D., Groth, M., Frahm, C., Priebe, S., ... & Müller, J. (2018).Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Nature Communications, 9(1),327.

2. Aunan, J. R., Cho, W. C., &S?reide, K. (2017). The biology of aging and cancer: a brief overview of sharedand divergent molecular hallmarks. Aging and disease, 8(5), 628.

3. Donehower, L. A., Tyner, S.,Venkatachalam, S., Choi, J., Dumble, M., & Brayton, C. (2003). p53 mutant Mice That Display Early Aging-associated Phenotypes. Toxicologic Pathology, 31(3),152-153.

4. Hou, L., Joyce, B. T., Gao, T.,Liu, L., Zheng, Y., Penedo, F. J., ... & Vokonas, P. (2015). Blood telomere length attrition and cancer development in the normative aging study cohort. E BioMedicine, 2(6), 591-596.

5. Blanco, R., Mu?oz, P., Flores,J. M., Klatt, P., & Blasco, M. A. (2007). Telomerase abrogation dramatically accelerates TRF2-induced epithelial carcinogenesis. Genes& development, 21(2), 206-220.

6. Tomás-Loba, A., Flores, I.,Fernández-Marcos, P. J., Cayuela, M. L., Maraver, A., Tejera, A., ... &Vi?a, J. (2008). Telomerase reverse transcriptase delays aging incancer-resistant mice. Cell, 135(4), 609-622.

7. Carrasco‐Garcia, E.,Arrizabalaga, O., Serrano, M., Lovell‐Badge, R., & Matheu, A. (2015).Increased gene dosage of Ink4/Arf and p53 delays age-associated central nervous system functional decline. Aging cell, 14(4), 710-714.

8. Campisi, J. (2003). Cancer and ageing: rival demons?. Nature Reviews Cancer, 3(5), 339.

9. Matheu, A., Maraver, A., Klatt,P., Flores, I., Garcia-Cao, I., Borras, C., ... & Serrano, M. (2007).Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53pathway. Nature, 448(7151), 375.

10. Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, WeissmanIL (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature, 447: 725- 729

11. Artandi, S. E., Alson, S., Tietze, M. K., Sharpless, N. E., Ye, S.,Greenberg, R. A., ... & DePinho, R. A. (2002). Constitutive telomerase expression promotes mammary carcinomas in aging mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(12), 8191-8196.

12. González‐Suárez, E., Samper, E., Ramírez, A., Flores, J. M., Martín‐Caballero, J.,Jorcano, J. L., & Blasco, M. A. (2001). Increased epidermal tumors and increased skin wound healing in transgenic mice overexpressing the catalytic subunit of telomerase, mTERT, in basal keratinocytes. The EMBO journal, 20(11), 2619-2630.

13. Chen, B. H., Marioni, R. E., Colicino, E., Peters, M. J.,Ward-Caviness, C. K., Tsai, P. C., ... & Bressler, J. (2016). DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time todeath. Aging (Albany NY), 8(9), 1844.

14. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H.,Giorgadze, N., ... & Ohara, S. P. (2015). The Achilles』 heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4),644-658.

15. García‐Cao,I., García‐Cao,M., Martín‐Caballero,J., Criado, L. M., Klatt, P., Flores, J. M., ... & Serrano, M. (2002).Super p53mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant andage normally. The EMBO journal, 21(22), 6225-6235.

製版編輯：黃玉瑩 |

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