PD-1免疫治療藥物對胃癌的進展

胃癌和食管癌是全球致死率很高的的腫瘤，每年約有140.7萬患者被診斷為胃癌和食管癌，約112.3萬患者因為胃癌和食管癌去世。最近一些文章數據顯示，抗PD-1治療對部分胃-食管腫瘤患者或也可奏效。

我國是胃癌大國，大部分胃癌或食管癌患者被診斷時，都已經是晚期，這個時候往往無法通過手術進行治療。此時，全身化療是晚期胃癌或食管癌的首選，而且化療相比較其他支持治療來說，可以明顯改善生存時間。但是在部分一線臨床試驗中，即使使用最優的化療方案中位生存時間也僅有9-11個月。因此，晚期胃食管癌治療效果欠佳，患者2年生存率不到15%。所以針對胃癌，我們仍在尋找更為有效的治療方法。

目前針對靶向與免疫檢查點信號通路的CTLA4、PD-1和PD-L1的藥物已經在黑色素瘤、非小細胞肺癌、泌尿上皮細胞腫瘤等疾病的治療中取得了成功，也有部分臨床試驗正在研究CTLA4、PD-1和PD-L1免疫治療藥物是否可以用於胃癌。

Opdivo嶄露頭角，胃癌死亡率下降37%

2017年1月19日，BMS公司宣布：在一個由493名胃癌患者參與的大型Ⅲ期臨床試驗ONO-4538-12中，與安慰劑相比，使用Opdivo可以讓患者死亡率降低37%，12個月生存率為26.6%。

此項臨床試驗招募的均為來自日本、韓國、台灣的亞裔患者，且都是非常晚期的患者，絕大部分接受過手術、放療、化療。因此，這對於很多接受過胃癌的標準治療且目前沒有更好的治療辦法的中國患者還是很有參考意義的。

詳細臨床結果如下：Opdivo和安慰劑組的中位生存期分別為5.32和4.14個月，1年生存率分別為26.6%和10.9%，有效率分別為11.2%和0%，而且Opdivo的持續起效時間為9.53個月。

Pembrolizumab (Keytruda)治療效果令人期待

與ipilimumab令人失望的結果相反，抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab (Keytruda?, Merck)在胃癌治療中，顯示出令人期待的效果。在一個全球IB研究中，共入組39例PD-L1表達陽性的患者，這些患者大部分都是常規治療無效的患者，其中8名患者出現腫瘤縮小（客觀反映率22%）。這8名有效的患者中，截止到文章發布時，仍有一半的患者還在接受治療。而且，與很多二線化療方案相反，pembrolizumab治療時出現的副作用更小，患者更能接受。7位患者出現乏力，5位患者出現甲減，5位出現瘙癢 ，1位出現3級的皰疹，1位出現3級的外周神經感覺障礙，以上不良反應與之前pembrolizumab臨床試驗報道數據類似，但是沒有患者因為pembrolizumab引起的免疫不良反應而停葯。

CTLA4抗體治療胃癌有待研究

目前針對胃癌，抗CTLA4抗體的兩個藥物ipilimumab（百美時-施貴寶）和tremelimumab（阿斯利康）正在進行臨床研究，前者已經批准用於黑色素瘤。一個關於使用tremelimumab二線治療未經選擇的晚期胃癌和食管癌的Ⅱ期臨床實驗顯示，在18位患者中，有效率為5%（1位），中位總生存期為4.8個月（詳情請見表1）。但是這唯一一個有效的患者目前仍在接受治療，時間長達32.7個月，這是超出很多人預期的生存期。同時此項研究還顯示CEA增殖的患者中位生存期超過CEA未增值的患者（17.1個月 vs 4.7個月）。

另外一項Ⅱ期臨床試驗(NCT01585987)評估了不能切除或晚期胃癌和胃食管癌患者接受完一線化療方案後，使用ipilimumab進行維持治療與使用最佳支持治療方案的效果對比。很遺憾，在中位生存期上看，兩組治療效果沒有差異(12.1 個月 ipilimumab組 vs. 12.7 個月最佳支持治療組)。

抗PD-L1（Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab）治療胃癌在路上

幾種抗PD-L1藥物治療胃癌的研究也在進行中。Avelumab一個抗PD-L1單克隆抗體目前正在有幾項研究正在進行。ASCO2016年會報道了一項Avelumab用於治療胃癌和胃食管交界處腺癌的1b期臨床試驗結果（NCT01772004），一共納入151名患者，分成兩個隊列，其中62名患者是接受了2種治療方案後仍然進展的患者，另外89名患者是在接受完一線化療方案後，使用Avelumab進行維持治療。雖然Avelumab的有效率不高，但是令人驚訝的是Avelumab藥物持續有效時間非常長(有效的14名患者中有5名患者使用藥物時間超過40周)。同樣，PD-L1陽性的患者使用avelumab有效率也相對高。

目前數據顯示，在胃癌的治療中，抗PD-L1抗體藥物好像比抗PD-1藥物有效率要低一點。也許聯合用藥可以會提高有效率，例如在結直腸癌治療中，使用MEK抑製劑聯合抗PD-L1藥物可以提高免疫治療有效率，但是在胃癌的免疫治療中仍然有待研究。

總之，胃癌的免疫治療目前正在如火如荼的進行中。儘管有效率總體偏低，但一旦起效，持續時間還是比較令人滿意的。不過，提醒患者一定要在正規的醫院、有資質有經驗的醫生的指導下用藥。在新加坡泰和國際腫瘤醫院，醫生會結合患者實際情況和腫瘤新葯應用進展為其制定最適合的治療方案，同時患者可在醫生的全程監護下安全用藥。新加坡泰和國際腫瘤（Concord Cancer Hospital）醫院中國辦公室電話（4000-77672）