肺癌三代藥物泰瑞沙的耐葯原因和應對辦法

來自專欄 癌症科普公號：癌度（iduudi）

非小細胞肺癌的EGFR基因突變可以使用多種靶向藥物，隨著第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼，AZD9291）被批准用於一線，關於這個藥物的耐葯原因也成為一個亟待解決的問題。

C797S突變是一個大家比較熟悉的耐葯原因，但是泰瑞沙的耐葯原因並不只是有C797S，其它的耐葯原因是什麼？有什麼應對辦法？

昨天發布在《Clinical Cancer Research》上的一篇系統研究，由中國上海肺科醫院周彩存教授牽頭，解答了以上的問題，小編與大家一塊來看一下。

泰瑞沙的耐葯突變有什麼？

通過使用二代基因檢測技術的方式，對93名使用泰瑞沙後耐葯肺癌患者的樣本進行測序，83%的患者屬於IV期肺癌，93名患者中的90名使用過第一代或第二代EGFR靶向藥物治療，只有一名患者最開始就使用泰瑞沙進行治療（也就是一線使用泰瑞沙）。

由於不便進行活檢穿刺，使用的主要是血液樣本或胸腔積液樣本，檢測了樣本中的416個基因，使用泰瑞沙之前的部分樣本也進行了檢測以做對照，如果發現了某個疑似耐葯的基因突變，則通過一些體外的模型試驗進行驗證。

檢測出的耐葯基因突變和頻率如下圖所示，分別為：

• EGFR基因的G796/C797，頻率為24.7%；注意C797S是其中一種突變，這種突變阻止了泰瑞沙與靶點的共價結合。另外還有C797G突變。另外有兩名患者存在G796位點的突變，雖然不直接影響藥物的結合，但是會產生空間位阻，間接地導致對泰瑞沙的耐葯。
• EGFR基因的L792，頻率為10.8%，L792幾乎總與T790M呈現順式構型，該突變本身就可以導致耐葯，其中L792H比例相對較高（L被替換成為H）；
• EGFR基因的L718/G719，頻率為9.7%，L718位於EGFR蛋白激酶結構域的ATP結合位點，本身就可以導致耐葯，並不需要C797S這些突變助攻。有兩名患者發現G719A突變，間接地導致泰瑞沙耐葯。

以上突變約佔泰瑞沙耐葯原因的三分之一，其中一名患者同時存在多種以上的EGFR突變，不過頻率稍微不同。

EGFR基因的L792和L718突變究竟是不是耐葯突變呢？

體外的試驗表明確實如此，顯著增加了泰瑞沙的半抑制濃度，也就是IC50值，簡單來說就是抑制一半的酶活性所需要的藥物濃度，其中L718Q突變導致的泰瑞沙耐葯問題最為嚴重，如果沒有T790M突變，單獨L718Q就可以導致對易瑞沙的耐葯。

體外實驗證實耐葯突變的真實性

研究者通過體外實驗來驗證這些耐葯突變，是否真的會導致對泰瑞沙的耐葯。如下圖所示，EGFR基因19外顯子缺失突變，L858R點突變，如果存在T790M突變，對泰瑞沙是非常敏感的。IC50數值是3.48和4.77nmol/L。

而突變出現了C797S點突變，則IC50數值就升高到1000nmol/L，也就是需要使用之前劑量的250多倍才可以，幾乎是不可能達到的濃度。

如果是L792突變，對泰瑞沙的耐葯還稍微溫和一些，IC50數值僅需要10-100nmol/L。

如下圖所示，很多EGFR基因的突變導致藥物的IC50數值到了1000nmol，這個藥物濃度不大，可能通過吃藥在體內達到，也就表現出藥物耐葯無效。

除去EGFR基因的耐葯突變之外，其它對泰瑞沙耐葯的突變如MET基因擴增（佔比為5.4%），KRAS和PIK3CA點突變都被發現了，它們從另外一種方式導致了對泰瑞沙的耐葯。

97%的患者在使用泰瑞沙之前使用了第一代和第二代靶向藥物，僅一名非小細胞肺癌患者一線使用泰瑞沙，使用泰瑞沙之前並不明確是否是EGFR基因突變，但是這個患者的無進展生存時間達到了25個月，後面病情進展做檢測也沒有明確其EGFR基因的突變情況，還是非常奇怪的。

結語

通過上面這個介紹，您可能會發現泰瑞沙的耐葯原因還是很複雜的，不是所有的患者都是C797S，C797S其實只佔五分之一的比例，其它的耐葯原因比較零散，有存在EGFR基因上的，有在MET基因上的等等。

鑒於上面的原因，不建議泰瑞沙耐葯的病人盲試其它治療措施，最好找個靠譜的基因檢測機構明確耐葯原因，看是否有針對性地選擇後續治療方案。不要反覆盲試，因為瘋狂增值的癌細胞沒有給病人多少時間，很多時候是耽誤不起的。

當然不是說所有的耐葯原因都有藥物，很多時候患者泰瑞沙耐葯做基因檢測，出來了阿貓阿狗的一通突變，按照基因檢測報告的說法，就是好幾種靶向藥物一起吃，不管是患者耐受性還是經濟上都不可行。

這個時候也只能是化療，將那些亂七八糟的基因突變清掃一下看看，將低頻耐葯基因突變打壓下去，重新使用一代或三代藥物。當然這裡一個條件是患者身體狀況還行，沒有在之前的盲試和亂折騰上耽誤時機。

您的每一步都非常重要，不是說完全不準犯錯，較嚴重的錯誤犯過幾次，整個抗癌路程就極為被動了。

關於靶向藥物和最新臨床數據，請留意我們的臨床招募計劃。點擊「了解更多」參與免費用藥吧。（報名）