靶向藥物和化療怎麼用才能預防靶向藥物耐葯？

來自專欄 癌症科普公號：癌度（iduudi）

背景知識

非小細胞肺癌是肺癌比較常見的一種亞型，如果存在EGFR基因突變，則可以使用靶向藥物易瑞沙、特羅凱，以及最近上線的第三代靶向藥物泰瑞沙。但問題是這些靶向藥物很快就耐葯了，多數的有效時間是1年，然後就是做檢測基因，如果基因給不出後續治療方案，那就打化療。

如何延緩靶向藥物的有效時間是患者和家屬迫切關切的問題，也是不能迴避的問題。

很多時候我們不想回憶化療的那種經歷，而靶向藥物卻可以讓病人如正常人一樣生活，也正是因為如此，我們才需要未雨綢繆，讓好日子一直可以維持下去。

之前有研究報道，隨機的III期臨床研究，化療聯合易瑞沙並不比單獨使用易瑞沙好，但這個臨床試驗的病人是沒有經過選擇的。

最近的研究表明EGFR突變陽性的病人，化療和EGFR靶向藥物聯合是有益處的，尤其是在這兩種治療措施不是同時使用的情況下。

化療這個全身治療手段不會區別哪些是耐葯的癌細胞，所以可能會在耐葯的癌細胞數量比較少的時候將其清除掉。而如果影像學檢查到腫瘤病灶變大了，那個時候耐葯的癌細胞比例已經很多了，再期待通過間隔化療吃回去之前的靶向藥物難度就非常大了。

這是一個非常簡單的邏輯，當然究竟如何用藥，使用順序如何？

目前還沒有具體的定論，今天我給大家分析一篇最新的文獻，是通過體外和體內的研究，易瑞沙和化療藥物培美曲塞聯合，以阻止對易瑞沙耐葯的T790M和MET擴增的產生，我們一起看看這裡的數據和結果。

體外試驗研究結果

研究使用的細胞是PC9癌細胞和HCC827癌細胞，這些癌細胞存在EGFR基因的19號外顯子缺失突變。易瑞沙對這兩種細胞的抑制能力差不多，但是由於HCC827細胞的TS表達很高，這使得培美曲塞對這個癌細胞系的抑制能力不好，需要10倍以上的藥物才可以。

我們通過藥物單獨使用或者聯合使用，看看易瑞沙和培美曲塞聯合是否有效果。

• 單獨使用易瑞沙，66%的PC癌細胞凋亡，76%的HCC827癌細胞凋亡。
• 單獨使用培美曲塞的效果較差，只在兩種癌細胞中導致25%的凋亡效率。
• 易瑞沙和培美曲塞聯合，會導致87%的PC癌細胞凋亡，96%的HCC827癌細胞凋亡。確實是兩種藥物組合起來，有更好的效果。

易瑞沙和培美曲塞究竟如何用才能最好呢？是相互交替使用，還是先只用一種藥物治療，一段時間後再使用另外一種藥物？

這種體外的試驗研究當然可以變著花樣去做。如下圖所示，當同時使用易瑞沙和培美曲塞治療，間隔著穿插使用易瑞沙單葯治療的時候，效果是最好的。

上圖中D是第一周使用易瑞沙和培美曲塞聯合，第二周單獨易瑞沙，這個用藥方式在細胞系的效果最好。其次是先用易瑞沙，後面穿插易瑞沙和培美曲塞聯合用藥。

比較讓人費解的是C和E，都是易瑞沙和培美曲塞交叉著使用，只是先用哪個藥物的差別，對癌細胞的抑制效果相差就很大。只有先使用培美曲塞效果才好，如果先使用易瑞沙，然後易瑞沙和培美曲塞交替使用，則不能延緩耐葯的產生，當然這比A組單獨易瑞沙一口氣用到頭還是要好一些。

體內試驗研究結果

鑒於體外試驗的不可控性，研究者使用老鼠模型做了體內試驗。

將PC這個癌細胞系轉移至老鼠模型中，重複體外試驗的用藥組合和用藥順序，以及相應的治療，結果如下圖所示。

• 1組，只使用易瑞沙進行治療，對腫瘤生長的抑制效果是10周時間。對應的腫瘤病灶後面也是最大的。
• 2組，第一周使用易瑞沙治療，下一周使用培美曲塞治療，如此間隔地每周穿插單獨使用培美曲塞。這種藥物組合不能延緩腫瘤的耐葯基因突變的產生，8周的時候腫瘤開始增大。
• 3組，第一周使用易瑞沙聯合培美曲塞治療，每間隔一周使用易瑞沙單葯治療。第18周的時候，該組治療的小鼠腫瘤病灶都消失了，效果最好。
• 4組，第一周使用培美曲塞治療，下一周使用易瑞沙治療。該組的治療效果也是非常不錯。

第2組和第4組的區別是什麼呢？

區別是最開始用的是哪一種藥物，只要是最開始就使用了培美曲塞，不管是通過易瑞沙和培美曲塞聯合治療，還是兩者藥物交替穿插治療，都可以延緩對易瑞沙耐葯突變的產生，治療效果才能最好。

結語

上面這篇文獻是非常前沿性的研究，也確實比較枯燥和專業，但這個結果可能對後面臨床試驗研究具有啟示。雖然這種動物試驗不能直接用到人身上，但是我們很多的藥物和研究最開始都來自動物試驗。

最關鍵的是，即便是兩種藥物，完全一樣的藥物，哪怕是使用的順序不同效果也會差別很大。

好像培美曲塞首先使用才能延緩耐葯突變的產生。但細心的您可能會注意到了，相比單獨使用易瑞沙，也就是一直吃易瑞沙。只要是將易瑞沙和培美曲塞穿插起來用，不管是聯合還是某一個時間只用一種藥物，都比單獨只使用易瑞沙效果好。

之前寫過一篇文章，《肺癌「治癒」的可能性？從靶向藥物治療間隔化療所想》，這是一項II期臨床研究，是先使用2-3個月的靶向藥物，然後再次間隔化療2-3個療效，再次使用靶向藥物，效果很明顯。但如果和今天的這個文章對比，這種用藥組合還不是最好的。

我們情願相信這篇研究的結果可以在人體的臨床研究中重現，那樣通過先使用一次化療，間隔靶向藥物穿刺，有望可以給患者最長的生存獲益。您或者說，化療很受罪，不能一直打。但總會有辦法，或者最後是這種可能性，先2個療程，然後2個月的靶向藥物，然後間隔穿插等等。

我們期待後面有更詳實的研究數據分享給大家，助力大家走好抗癌的每一步。

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