帕金森病日 | 2018年最新帕金森病研發藥物有哪些？

05-23

▎葯明康德/報道

帕金森病（Parkinsons Disease，PD）是一種慢性進行性神經退行性疾病。這種疾病是由英國醫生詹姆斯?帕金森（James Parkinson）命名的，他在1817年首次描述。PD是僅次於阿茲海默病的第二大常見神經退行性疾病，影響了美國100多萬人，全球400-600萬人，它的發病率隨著人口老齡化而增加。

▲帕金森病及癥狀（圖片來源：123RF）

在帕金森病中，稱為黑質的大腦區域中的神經細胞（也稱為神經元）開始發生功能障礙或死亡，這一過程稱為神經變性。一些神經元負責產生稱為多巴胺的化學物質。多巴胺充當神經遞質，它在神經元之間傳遞信號。將信息從大腦發送到直接的肌肉運動和協調是至關重要的。

帕金森病是一種進行性疾病，意味著隨著時間的推移，癥狀會加重。隨著越來越多的產生多巴胺的神經元死亡，大腦中多巴胺的水平下降，直到患者不能控制正常運動。這種進展非常緩慢，在大約70-80％的神經細胞已經喪失後，癥狀會出現。

癥狀

帕金森病的癥狀可能有所不同，但最常見的癥狀包括靜止時的震顫，運動減慢（運動遲緩），僵硬以及平衡受損。帕金森病也可引起一系列非運動或「看不見」癥狀，如睡眠問題，便秘，言語不清和心境障礙。

▲帕金森病引起的非運動癥狀（圖片來源：123RF）

診斷帕金森病

由於沒有單一的能夠明確診斷帕金森病的檢測方法，許多早期癥狀可能與衰老有關，所以診斷帕金森病可能很困難。大多數被診斷出患有此病的人大於60歲，早發性帕金森病會出現在40歲或以下。帕金森病在男性中比在女性中更常見。

預後

帕金森病本身並不被認為是致命的，但是，癥狀的進展會降低生活質量並導致併發症，如肺炎，如果不治療可能致命。雖然這種疾病沒有治癒的方法，但有一系列的治療方法可用於緩解癥狀，包括藥物治療，手術治療和生活方式改變。

在用藥的情況下，PD患者可能會經歷OFF事件（"OFF" Episodes），即癥狀（運動和非運動）的重新出現。它通常發生在早晨，並在一天中定期發作。OFF事件表現為震顫、僵硬或運動遲緩，會嚴重擾亂患者進行日常活動的能力，給患者和家人帶來巨大的負擔。據統計，40%-60%的PD患者會出現OFF事件，並且在疾病進展過程中其出現頻率和嚴重程度可能會惡化。這些患者急需有效的治療來緩解疾病，提高生活質量。

本文盤點了2018年最新的帕金森病臨床研發管線。我們統計了在http://ClinicalTrials.gov上註冊的臨床1期，2期和3期的帕金森病藥物臨床試驗數據。納入統計範圍的包括正在招募、招募完成和已發布招募通知的試驗，沒有包括已經完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

帕金森病臨床階段新葯管線盤點

截止2018年3月31日，帕金森病領域共有124項新葯臨床試驗研究，臨床2期研究佔主導地位。其中包括：處於1期的有41項試驗，包括35個小分子葯和8個生物葯；處於2期的有59項試驗，包括57個小分子葯和2個生物葯；處於3期的有24項試驗，包括23個小分子葯和1個生物葯（註：有些藥物可能同時進行多個試驗）。

帕金森病新葯的臨床試驗研究主要在美國。按照臨床試驗的研究機構所在地統計，前5位的國家或地區是：美國有72項試驗，法國19項，英國14項，加拿大13項，德國13項（註：可能有多中心臨床試驗）。

開展帕金森病新葯臨床試驗研究數量最多的公司分別是：艾伯維（AbbVie）6項試驗，Sunovion公司4項，NeuroDerm公司4項，Acadia醫藥3項，Voyager公司2項，Intec公司2項，Axovant公司2項。

與去年同期相比，帕金森病新葯的臨床研究增加了41項，臨床1期研究增長最快。具體包括：臨床1期研究增加21項（131.3%），臨床2期研究增加15項（37.5%），臨床3期研究增加5項（27.8%）。

2008年新增的帕金森病新葯臨床試驗

2018年，新登記13項帕金森病的新葯臨床試驗。6項1期試驗平均招募45名受試者，5項2期試驗平均招募84名受試者，2項3期試驗平均招募67名患者。

▲2018年新登記的帕金森病新葯臨床研究

下面是2018年新登記的帕金森病臨床試驗和在研新葯介紹。

新藥名稱：阿撲嗎啡舌下膜（APL-130277）

藥物機理：多巴胺D2受體激動劑

研究機構：Sunovion

臨床階段：3期

APL-130277是一種新劑型的阿撲嗎啡（apomorphine）。阿撲嗎啡是一種多巴胺D2受體激動劑，是目前唯一被批准用於晚期PD相關OFF事件的急性、間歇治療，該藥用作OFF事件的急救藥品，在美國批准的劑型為皮下注射液。APL-130277是一種舌下薄膜，通過簡單的舌下含服給葯，目前正被開發作為一種速效藥物，一天內可使用多達5次。它可以快速幫助患者從OFF狀態轉換到ON狀態。

近日，基於一項關鍵3期研究CTH-300（安慰劑對照）的結果，Sunovion公司剛宣布向美國FDA提交了APL-130277的新葯申請（NDA），用於治療帕金森病患者的運動波動（OFF事件）。FDA同時授予其快速通道資格。

2018年1月新登記的試驗計劃評估APL-130277用於治療帕金森病患者運動癥狀波動的「OFF」事件，與皮下給葯的APO-go?（阿撲嗎啡）做對照。試驗計劃招募85名受試者，預期的研究開始日期是2018年5月1日，預計的主要完成日期是2019年5月24日。

新藥名稱：Pimavanserin

藥物機理：血清素 5-HT 2A受體拮抗劑

研究機構：Acadia醫藥

臨床階段：2期

Pimvanserin由Acadia醫藥公司開發。與其他抗精神病葯不同，pimanvaserin不是多巴胺受體拮抗劑，而是血清素 5-HT 2A受體的高度選擇性拮抗劑。2016年4月29日，美國FDA批准它用於治療一些帕金森病患者經歷的與精神病相關的幻覺和妄想。

2018年3月新登記的試驗目的是評估pimavanserin作為輔助療法，在選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑/選擇性去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SSRI/SNRI）治療帕金森病成人抑鬱症時的療效。

試驗計劃招募65名受試者，預期的研究開始日期是2018年3月9日，預計的主要完成日期是2019年5月。

新藥名稱：Ceftriaxone

藥物機理：抗生素

研究機構：BrainX Corporation

臨床階段：2期

2018年1月新登記的試驗是一項隨機，雙盲，安慰劑對照的2期研究，旨在研究頭孢曲松在輕中度帕金森病失智（PDD）患者中的療效和安全性。本研究將招募大約106名患者，最多有84名可評估患者，並在中山醫科大學附屬醫院，台大醫院，台中退伍軍人醫院及高雄醫科大學中和紀念醫院進行。

帕金森病失智（PDD）是許多PD患者在診斷後至少一年發生的思考和推理的衰退。PDD具有獨特的臨床表現和神經病理學。頭孢曲松（商品名Rocephin）於1984年首先通過FDA批准用作頭孢菌素類抗生素的藥物，臨床上廣泛使用，目前已取消專利。已有發現頭孢曲松具有減少谷氨酸能過度活性和興奮性中毒的功能，並且可能具有神經保護功能作為PDD治療的機制。出於這些原因，研究者計划進行頭孢曲松的2期臨床試驗以確定PDD患者的潛在療效和安全性。

試驗計劃招募106名受試者，預期的研究開始日期是2018年4月15日，預計的主要完成日期是2019年12月31日。

新藥名稱：CX-8998

藥物機理：Cav3鈣離子通道調節劑

研究機構：Cavion

臨床階段：2期

Cavion基於t型鈣通道(Cav3)平台開發新型治療方法，治療帕金森病等神經系統疾病。CX-8998是Cavion公司領先的Cav3調節劑，目前正在進行2期臨床試驗, 是一種潛在的「best-in-clas」分子, 具有優越的有效性和選擇性, 並且具有良好的安全性。

2018年1月新登記的試驗是一項評估CX-8998治療與帕金森病有關的震顫的2期隨機，雙盲，安慰劑對照研究。試驗計劃招募60名受試者，預期的研究開始日期是2018年4月，預計的主要完成日期是2019年6月。

新藥名稱：ND0612

藥物機理：左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）

研究機構：NeuroDerm

臨床階段：3期

ND0612是一種新型左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）液體製劑，旨在減少晚期帕金森病患者的運動併發症。ND0612設計為小劑量（ND0612L）和高劑量（ND0612H），通過微型泵皮下（皮下）給葯，可以連續24小時LD / CD給葯。在一項評估ND0612的2期試驗（NCT02577523）中，該新葯在42％的患者中消除了OFF事件。此外，ND0612可以使OFF事件的時間從治療前一天的平均5.6小時降低至治療後2.8小時。

2018年3月新登記的試驗是一項開放性，隨機，交叉研究，以評估皮下注射ND0612與晚期PD患者空腸灌注CLES（Carbidopa-Levodopa Enteral Suspension）的相對生物利用度。試驗計劃招募50名受試者，預期的研究開始日期是2018年3月，預計的主要完成日期是2018年9月。

註：題圖來源123RF

參考資料：

[1] http://ClinicalTrials.gov

[2] 公司官網

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