類風濕關節炎媽媽妊娠期和哺乳期用藥選擇（超全）

自身免疫性疾病一旦合併妊娠，往往變得十分棘手，類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）也不例外。RA主要見於女性，其中正處於育齡期的女性絕不在少數。同樣是十月懷胎，但RA媽媽往往需要付出更多。 很多RA媽媽為了懷孕而自行減停藥物，導致病情複發的情況十分常見。雖說大部分的RA女性患者在妊娠後癥狀得到緩解和改善，無需特殊藥物治療，但仍有小部分患者疾病呈持續進展或仍處於活動期，該部分人群如何安全用藥仍需臨床醫生需謹慎對待。如何有效控制RA病情及癥狀，同時確保母親和胎兒的安全，是風濕免疫科及產科醫生的大難題。 1RA的患者什麼情況下可以考慮備孕？備孕期如何用藥？病情緩解，遵囑調葯，制定計劃。RA女性患者在嘗試懷孕前，應告知風濕免疫科醫生，請醫生評估懷孕的風險，並確保您目前使用的藥物不會對胎兒造成嚴重問題。不可擅自減停藥物，以免導致病情複發。通常來講，RA病情活動期，一般認為不宜妊娠，建議患者在妊娠前期就應該嘗試最大程度的抑制疾病活動度。RA患者病情穩定並且停用可能致畸的口服抗風濕藥物一定的時間後，可以考慮妊娠。 在備孕期間，根據病情需要，可選用用小劑量糖皮質激素激素，羥氯喹，非選擇性、半衰期短的抗炎藥物（如洛索洛芬鈉、布洛芬等）。 如有必要，柳氮磺吡啶腸溶片（推薦劑量2g/d，需補充葉酸），環孢素、硫唑嘌呤（不超過2 mg/(kg? d)）可在備孕期使用。 如需使用生物製劑，根據2016年英國風濕病學會（BSR）推薦，備孕期可用的生物製劑有英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗。其他生物製劑目前證據仍不足。 需要注意的是，甲氨蝶呤、環磷醯胺應該提前3月停用，霉酚氯酯應該提前6個月停用。2有人說妊娠會引起RA病情加重？妊娠期間多緩解，產後多加重。一般情況下，RA患者在妊娠期間，關節腫痛、晨僵、乏力等癥狀會明顯減輕，炎症指標如C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）也較妊娠前有明顯下降，而這些病情的改善往往出現在妊娠的早期，一旦出現，往往可持續到分娩。這部分患者即使在妊娠期間停用了大部分藥物，在以後的妊娠過程中似乎同樣能獲得癥狀的緩解。多項研究也表明，大多數RA女性患者在孕期關節炎癥狀會好轉，緩解率為54％～90％。但是，仍有小部分患者的癥狀會保持不變或加重。 然而，不少RA患者在分娩後往往出現病情複發或加重。約90％在妊娠期獲得緩解的RA患者，在臨產前幾天或在產後會出現關節癥狀加重，即病情複發。一般情況下，無論妊娠期間有無病情的緩解，產後均可表現為關節炎病情活動或加重現象，且多發生在產後1-4個月內，幾乎所有的患者均在產後6-8個月內複發。有研究表明，產後的哺乳行為和高泌乳素血症有誘發RA、或使原有RA加重的可能。3有人說妊娠期間病情加重，不應使用抗風濕葯？遵從醫囑用藥，可保母子平安。雖然理論上女性在懷孕和哺乳期間最好不要使用任何藥物，但是如果在懷孕時，RA患者的病情處於活動期，則建議通過藥物來控制病情。有些准媽媽為了胎兒的健康，即便是RA病情處於活躍期也拒絕使用任何藥物，事實上這樣偉大的「母愛」對母體傷害巨大，對胎兒也未必有好處。病情控制不佳的孕婦出生低體重新生兒的概率要遠遠大於那些病情控制良好的孕婦。所以選用合適的藥物來控制病情是必要的，醫生會根據藥物的安全及懷孕的不同階段給出用藥建議。4有人說RA會引起不育？導致胎兒的發育不良？首先，需澄清的一點是，RA不會導致女性不育。但RA可導致婦女受孕能力下降，受孕時間延遲。丹麥學者Damini Jawaheer的一項研究認為，懷孕前患RA的婦女發生延期妊娠的機率較高，這說明RA對女性的生育能力具有一定的負面影響。這可能是因類風濕關節炎本身導致排卵、輸卵管運輸、受精卵著床和植入等方面的異常，並可能有精子抗體產生和孕酮分泌的不足。同時，RA患者由於心理因素等方面的原因可導致下丘腦-垂體-性腺軸功能發生紊亂，關節疼痛導致性生活頻次的下降也可能導致受孕機會的減少。 多項研究認為，RA孕婦自發性流產、早產和新生兒異常的發生率均無增加。RA雖然不會增加胎兒死亡率或患病率，但妊娠期間疾病活動可能導致新生兒出生體重偏低，癥狀嚴重時，可導致胎兒生長發育遲緩，可能是由於伴發的血管炎導致子宮和胎盤供血不足所致。某些骨盆關節受累嚴重的RA患者，可能被迫放棄陰道分娩而採取剖腹產方式。 少數RA患者可繼發乾燥綜合征，而出現SSA/Ro、SSB/La抗體陽性，此情況下易出現胎兒宮內心臟傳導阻滯而發生不良妊娠結局。RA患者也可伴發抗磷脂綜合征而發生妊娠胎兒丟失。以上種種，使得RA妊娠風險高於正常人群。5哪種抗風濕葯會引起RA患者不育？雷公藤可影響患者生殖機能，可導致女性閉經，男女不育，故絕經期前、有生育需求的患者，應避免使用。 環磷醯胺（CTX）有生殖系統毒性，可引起少數女性停經，男性精子缺乏。雖然如此，由於環磷醯胺風濕病的治療中有著不可替代的作用，如病情嚴重時應該在醫師指導下，權衡利弊後使用。而在臨床實際使用過程中，CTX對多數青年女性的月經周期影響不大，年齡越小影響也越小。6有人擔心RA會遺傳給孩子？RA發病和基因相關，但並非遺傳病。遺傳因素在RA的發病中起一定的作用，但RA不屬於遺傳性疾病。既往研究表明，同卵雙生子的共同患病機會並非100%，僅為30%~50%，而異卵雙生子則更低，僅為5%左右。正常人群RA的患病率在0.3%左右，也就是每千人中有3人得病。而類風濕關節炎患者的後代患病幾率比正常人高2-10倍左右，但是即使這樣，後代得病的可能性還是比較小的。所以，對於RA的遺傳問題大可不必太驚慌，在準備要孩子之前積極治療RA，經過正規的治療、病情穩定或好轉後，可以在醫生的指導下要孩子。 7激素在妊娠期RA病情活動時常常被推薦使用，其正確的使用方式是？小劑量激素對母親及胎兒均安全。有些老百姓一提到激素就非常抵觸，有些人甚至因為拒絕應用激素而耽誤了治療。小劑量糖皮質激素對母親及胎兒均安全，妊娠期全程均可使用，但劑量最好＜15mg/d（潑尼松或其等效劑量）。從母親的角度講，一般治療RA應用的激素量都比較小，導致血壓、血糖、血脂的異常，甚至骨質疏鬆的風險較小，並且往往多僅在妊娠前及分娩後應用，對母體的影響比較小。 如需口服激素，首選不含氟的潑尼松龍、潑尼松，推薦每天用量一般控制在兩片或一片半以內。潑尼松龍、潑尼松被列為A類藥物，90%可經胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶代謝轉化為無活性代謝產物，僅10% 可到達胎兒。但鑒於甲潑尼龍和潑尼松龍還是具有一定的胎盤轉移率，建議妊娠期首選使用潑尼松。研究顯示潑尼松 5-15 mg/d可應用於妊娠各階段而不直接導致低出生體重兒或小於胎齡兒發生。持續性潑尼松 15 mg/d治療可增加宮內感染和早產的風險。另有研究表明，妊娠早期使用糖皮質激素，可使新生兒發生唇齶裂的風險由1/1000增加到2/1000。妊娠晚期使用糖皮質激素會增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破及宮內發育遲緩等疾病的發病風險。考慮到這些潛在風險，應將激素的劑量減少到最小劑量。 關節炎急性加重時可關節腔內注射激素治療。此時，非氟化的甲基潑尼松龍是首選的藥物。 長期使用激素的患者，在圍產期應該適當增加劑量。 小劑量類固醇激素可安全應用於哺乳期，服用大劑量類固醇激素 (潑尼松龍 >20 mg/d)應於用藥4小時後再行哺乳，以進一步減少嬰兒藥物攝取。8妊娠期能否使用非甾類抗炎葯（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）？中期謹慎使用非選擇類短效NSAIDS，30~32周後禁用。NSAIDs即常用的塞來昔布、美洛昔康、依託考昔、雙氯芬酸、洛索洛芬鈉、布洛芬等。 動物和人體實驗研究表明，NSAIDs可以抑制排卵和胚胎著床，一般建議在早期妊娠或確認妊娠時即停止使用。 妊娠早期，NSAIDs在FDA藥物分類中屬於B類。但目前研究認為在妊娠前3個月使用NSAIDs有增加胎兒畸形的風險，自然流產風險增加。一般建議在早期妊娠時應謹慎使用非甾體抗炎藥物。 孕30周後，NSAIDs在FDA分類中屬於C類。在妊娠晚期使用NSAIDs可發生胎兒動脈導管早閉，風險增高達15倍。因此建議在妊娠30-32周後嚴格限制使用NSAIDs。 在妊娠中期，如必須使用時，可以在醫生指導下謹慎使用，應選非選擇性、半衰期短的藥物（如洛索洛芬鈉、布洛芬等）。最低有效劑量間斷應用 NSAIDs可降低對胎兒的風險 。 值得注意的是，以上數據主要針對非選擇性NSAIDs，對於COX-2抑製劑（塞來昔布、美洛昔康、依託考昔）無太多研究，妊娠期最好避免使用。在妊娠期應選用非選擇性NSAIDs，且應在醫生指導下使用。 9妊娠期間病情加重時，除了激素和NSAIDs，還有什麼葯可以用？羥氯喹（HCQ）、氯喹（CQ）：

HCQ、CQ在FDA分級中屬於C類。HCQ是安全性極高的藥物，在備孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用。建議：妊娠期間應用 CQ和 HCQ是安全的，相比 CQ更推薦使用 HCQ，因用藥經驗比CQ多。氯喹和羥氯喹雖可分泌到乳汁中，但哺乳期使用羥氯喹並未發現影響嬰兒的視覺和聽覺。美國兒科學會認為這兩種藥物均可用於哺乳期。 硫唑嘌呤( AZA)：

硫唑嘌呤 (AZA)在FDA分級 D級。目前認為AZA可用於整個妊娠期及哺乳期，但劑量應當不超過 2 mg/(kg? d)，以防止影響新生兒造血功能。AZA無論是單獨應用或聯合應用均不作為治療RA的一線用藥，建議應用於病情較重的RA患者。如因病情需要，權衡利弊後AZA在孕期可以使用。 柳氮磺胺吡啶( SSZ)：

妊娠期使用小劑量SSZ較為安全，推薦劑量2g/d，可用於整個妊娠期，但因SSZ干擾體內葉酸代謝，所以在妊娠前和妊娠期，均需補充葉酸。

對男性而言，由於SSZ 中的磺胺吡啶會阻礙精子的產生、降低精子的活力和質量，但這些影響是可逆的，停葯2個月可恢復，建議停葯3個月後再授孕。 SSZ可分泌到乳汁中，但不影響足月兒健康。但理論上SSZ及其代謝產物可置換膽紅素引起新生兒黃疸，故早產、高膽紅素血症和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患兒，如採用母乳餵養，則母親應停用SSZ。 環孢素A ( CsA )：

CsA在FDA藥物分類中屬於C類。CsA常應用於難治性RA患者，妊娠期可使用藥物最低有效劑量進行治療。目前認為，2.5-5.0mg/kg/d環孢素可用於整個妊娠期。

由於CsA可分泌到乳汁中，為避免嬰兒出現免疫抑制，哺乳期應禁用。 丙種球蛋白：

在妊娠期母親疾病嚴重且難治時，可根據情況靜脈給予丙種球蛋白。10RA患者在妊娠期間禁用的常用抗風濕葯有那些？甲氨蝶呤（MTX）：

MTX是類風濕關節炎治療的錨定葯，在類風濕關節炎治療中佔據非常重要的地位，但因甲氨蝶呤有明確的胚胎致畸性，在FDA藥品分類中屬於X類，妊娠期禁用，哺乳期也不推薦使用。由於MTX的活性代謝產物可在細胞中積聚，幾周內才會從組織中代謝，因此男女雙方妊娠前均需停用MTX至少3個月，且在懷孕前和整個妊娠中繼續補充足量葉酸以利於胎兒神經系統正常發育。哺乳期停用 MTX。 來氟米特（LEF）：

LEF主要用於治療中重度 RA 患者。由於 LEF 具有胚胎毒性和致畸作用，在FDA妊娠藥物分類中屬於X類，妊娠期禁用。 由於LEF活性代謝產物半衰期長，停葯2年後其血漿中藥物活性代謝產物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此計劃懷孕的女性患者妊娠前需停葯2年或採用消膽胺洗脫治療半年後再妊娠。洗脫方法是：8g/d，分3次服用，連續治療11天（可不連續），2次檢測血漿藥物濃度均＜0.02μg/ml即可（兩次檢測間隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消膽胺治療。 LEF可分泌進入乳汁，服用LEF者不建議母乳餵養。 男性 RA 患者也需注意。如果患者在使用 MTX 或 LEF 期間發生意外懷孕，應向遺傳學、婦產科、風濕免疫科專家諮詢，對相關風險及後續治療進行評估和管理。 艾拉莫德：

艾拉莫德無妊娠期相關的臨床試驗資料，基於大鼠動物生殖毒性試驗結果提示，妊娠期婦女及治療期有生育要求的婦女禁用。 環磷醯胺（CTX）：

對於一些存在重要臟器損害的RA患者（如合併肺間質病變），有時會應用到CTX，CTX不應在妊娠期使用，且至少應停葯滿3個月才能開始備孕。11RA患者哺乳期病情加重應該如何用藥？小劑量類固醇激素，短效非選擇性非甾體類抗炎葯，部分生物製劑。母乳餵養對母親和嬰兒均是有益的，但是由於並非所有藥物在哺乳期間使用都是安全的，如有特殊要求，需要停止母乳餵養。 如前文所述，小劑量類固醇激素可安全應用於哺乳期。服用大劑量類固醇激素 (潑尼松龍 >20 mg/d)應於用藥4小時後再行哺乳，以進一步減少嬰兒藥物攝取。 一般認為哺乳期短期內使用非甾體類抗炎葯風險較低，優先選擇短效非選擇性非甾體類抗炎葯，如布洛芬、洛索洛芬鈉、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛，但因有抗血小板作用，如果嬰兒出現血小板減少症，應該避免使用。母乳餵養期間使用強的松龍也相對安全，但一般建議在服藥4小時後再進行餵養，以減小影響。在DMARDs 藥物中，哺乳期使用 羥氯喹 和 柳氮磺吡啶也是安全的。但早產嬰兒在母乳餵養期間應避免接觸柳氮磺吡啶，會引起高膽紅素血症或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症，其代謝產物可以取代膽紅素而引起新生兒黃疸。 哺乳期禁忌使用甲氨蝶呤和來氟米特。儘管分泌到乳汁中的甲氨蝶呤含量非常低，但在 RA 治療中使用的周劑量是否會對嬰兒產生不良影響，目前尚不明確。由於甲氨蝶呤可在組織中蓄積，免疫抑制及不利於對生長發育，因此，一般不推薦使用。來氟米特的半衰期較長，對嬰兒也會產生不良影響，因此也不推薦使用。艾拉莫德、環磷醯胺也不推薦。 2016年BSR推薦妊娠期可用的生物製劑有英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗。雖然關於哺乳期腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI 安全用藥資料較少，但其分子量較大，難以分泌到乳汁，在胃腸道中會被破壞，嬰兒難以吸收，因此風險較小。如在哺乳期因病情需要必須使用 TNFI，應獲得患者的知情同意後謹慎使用，並監測相關副反應。12RA患者在妊娠期可使用生物製劑嗎？2016年BSR推薦妊娠期可用的生物製劑有英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗。可考慮使用的生物製劑：腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI）

TNFI 是目前研究最多的生物製劑，目前TNFI在動物實驗和前瞻性對照臨床研究均未提示妊娠期間應用 TNFi增加不良事件發生率。在妊娠的前三個月，TNFI 很少進入胎兒血液循環，因此認為風險較低。但由於妊娠期使用TNFI的經驗不足，且缺乏對胎兒生長發育長期影響的認識，僅部分指南中推薦妊娠期和哺乳期可選擇性使用。如無必要，仍建議患者停經或證實妊娠後停用TNFi。 英夫利西單抗：妊娠期用藥分級是B級，但是2016年BSR的指南推薦是在類風濕關節炎或強直性脊柱炎中可持續使用直至孕16周停用；而uptodate上則推薦，如果是炎症性腸病患者，如病情需要時妊娠期可以使用，但最遲應在妊娠30周之前停用。 阿達木單抗：BSR指南推薦可使用至妊娠中期結束（即30周末）；而相關研究提示，在炎症性腸病患者使用到妊娠30周前停用，在銀屑病患者使用到妊娠28周停用，都是安全的。也有一項研究中，阿達木單抗使用貫穿妊娠全程直至妊娠結束後11周，結果提示使用阿達木單抗女性重要出生缺陷和自發流產的相對風險與未使用的患者及健康女性類似。由於阿達單抗很少進入胎兒循環，理論上認為其安全性優於其他 TNFI 藥物。 依那西普、賽妥珠單抗：妊娠期用藥分級同樣是B級，BSR指南推薦同樣是可使用至妊娠中期結束（即30周末）。

不建議使用的生物製劑：

部分生物製劑因缺乏臨床安全性數據支持，應在備孕前期（提前10周至1年不等）停止用藥，避免對胎兒及RA婦女造成傷害，需謹慎對待。

阿巴西普（Abatacept）：阿巴西普是細胞毒性T淋巴細胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T細胞活化。阿巴西普可通過胎盤，目前尚無動物實驗證實有致胎兒畸形作用，FDA分類屬於C類 。但因用藥經驗不足，不推薦用於妊娠和哺乳期。建議懷孕前停止給葯至少10周。 利妥昔單抗（Rituximab）：利妥昔單抗是一種抗B細胞表面CD20的單克隆抗體，可通過胎盤，使母體與胎兒血中藥物濃度相同。FDA藥物分類中屬於C類 。妊娠前或妊娠早期給葯後是否有不良作用目前尚無定論，而妊娠中晚期給葯後可能引起新生兒淋巴細胞減低、B細胞數量檢測不到，故妊娠哺乳期均不推薦使用。考慮到利妥昔單抗的半衰期較長，建議男女雙方均在計劃妊娠前1年停用。 阿那白滯素（Anakinra）：阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，100mg/d皮下注射用於治療中重度RA。在FDA藥物分類中屬於B類 。乳汁中是否分泌阿那白滯素尚不明確。由於妊娠哺乳期用藥經驗不足，發現懷孕後應停葯，哺乳期也避免使用。 托珠單抗（Tocilizumab）：托珠單抗（雅美羅）是IL-6受體的單克隆抗體。FDA藥物分類屬於C類，目前用藥經驗不足，不推薦妊娠哺乳期使用，且男女雙方均應停葯3~6個月後再嘗試懷孕。

附：BSR（英國風濕病協會）推薦的圍產期用藥指南。