HPV：如果你想了解的不僅是該不該打疫苗那麼簡單

9價HPV疫苗前段時間火速獲得CFDA批複，讓HPV疫苗及HPV再次進入大眾視野，尤其是對於年輕女孩來說，不用出境跑到香港去打9價，在家附近的社區醫院即可預約打針，著實方便省錢了很多。HPV疫苗的重要性不言而喻，預防宮頸癌的作用也已經深入人心。如果你只想了解打該不該HPV疫苗以及注意事項這些，請看我看過的最全面的講解：史上最全HPV疫苗注射攻略！如果說這些你都已經了解，想學習HPV更進一步的知識，那這篇文章對你也許有幫助。

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一、HPV疫苗是針對HPV什麼部位的？（HPV的結構）

要想知道疫苗針對的靶點，先了解HPV的結構。所有病毒的結構都是核酸（及少量核心蛋白）加上衣殼蛋白組成，有些病毒外面還有包膜，而HPV沒有包膜。上圖為HPV在電子顯微鏡下的照片，是個球形，外面的一個個凸起就是衣殼蛋白L1和L2，裡面包裹著遺傳物質一條雙鏈環裝DNA。病毒大都是很完美對稱形狀，十分美麗（如下圖所示，分別為HIV、腺病毒、噬菌體和HBV），但往往越美麗的東西就越危險，病毒就是這樣。

在病毒的結構中，衣殼蛋白是抗原性的主要來源，也是做疫苗開發最關注的靶點。疫苗的本質是能夠誘導機體發生免疫反應產生抗體的抗原，然後加上一些加強免疫反應的佐劑。這些抗原的獲取，要麼是來自病毒本身的滅活或減活（滅活疫苗和減毒活疫苗），要麼是利用基因重組技術獲得的純抗原（亞單位疫苗和多肽疫苗），要麼是根據病原體的致病機理利用其類毒素做成的疫苗（類毒素疫苗），此外還有正在研究中的載體疫苗和核酸疫苗。HPV疫苗就是第二種——亞單位疫苗，利用基因重組技術獲得HPV的衣殼蛋白L1或L1+L2，得到沒有裡面遺傳物質的空殼做成的疫苗。這樣的話，疫苗可以誘導免疫反應，產生抗體，但缺乏遺傳物質DNA就不會造成HPV的複製和傳播。

二、HPV疫苗是怎麼獲得的？為什麼有那麼多型？（HPV的基因組）

要回答這個問題，需先了解HPV的基因組構成，如上圖所示。HPV基因組長7.8-8.0kb，一共有三個基因區：1、早期區ER，包括E1，E2，E4，E5，E6，E7，主要負責病毒自身存活問題，繁衍後代（複製轉錄的調控）和與外部環境作鬥爭（誘導宿主細胞發生轉化）；2、晚期區LR，包括L1和L2，主要負責製造出前面說到的衣殼，保護自己；3、上游調控區URR，顧名思義就是調節控制，防止前面一系列活動出現差錯。

所以，了解HPV的基因組結構，掌握各部分的功能之後，就可以知道，只要將L1區和L2區合成出來，轉錄翻譯成蛋白，純化後就可以得到HPV疫苗。當然，這一切的前提獲得HPV的詳細基因組序列，而這在後基因組時代是個很簡單的事情。但為什麼HPV有那麼多型？又為什麼有三種不同效價的HPV疫苗？因為基因具有突變性，所以產生了同一種病毒的不同型別。HPV目前的分型，是根據L1區的不同進行劃分，只要與目前已知的序列有超過10%的差別，就定義為一種新的基因型，5-10%的差別定義為同一基因型的兩種亞型。因此，HPV會有幾十種不同的基因型，而由於HPV疫苗是針對L1設計的，因此不同的基因型需要不同的抗原，也就產生了不同效價的HPV疫苗。

三、HPV為什麼叫人類「乳頭瘤」病毒？（生命周期、傳播途徑）

HPV全稱Human papillomavirus，中文名叫人類乳頭瘤病毒。由於「宮頸癌疫苗」的名稱，HPV能夠導致宮頸癌已經廣為人知，稍微了解多一點的可以知道HPV可以導致尖銳濕疣、口腔癌、肛門癌等。但實際上，HPV感染後導致最常見的疾病並不是這些令人望而卻步的癌症，而是「乳頭瘤」、尋常疣，在我們那俗稱「瘊子」，就是那種經常長在手腳上，很硬的一個 凸起，當然是一種良性的腫塊，如下圖所示。因為形似乳頭，所以稱為乳頭瘤，HPV因

此被稱為乳頭瘤病毒，又因為不同的乳頭瘤病毒只能在特定物種寄生，HPV的宿主只有人類，所以稱為人類乳頭瘤病毒。當然，由於瘊子是由HPV所致，因此會有傳染性，往往長了一個後就會出現第二個第三個。

那麼HPV為什麼會導致皮膚硬化呢？這要從HPV的生長周期說起。HPV具有獨特的生長周期，且與上皮細胞的增殖分化密切相關。如圖所示，皮膚的上皮細胞的分化階段為基底細胞——棘細胞——顆粒細胞——膠質細胞層，角質層是皮膚最表面的一層，又厚又硬，起到保護和抵抗病原侵略的作用（怎麼能為了嫩膚輕易將角質層去掉呢？），並定期脫落（所以皮膚會有很多碎屑產生）。HPV接觸到人體後，只能與基底細胞結合進入細胞內，但不會大量增殖，隨著細胞的分化，HPV在棘細胞中開始ER區基因的早期表達（也是被稱為早期區的原因），之後在顆粒細胞中完成LR區基因的表達和病毒的裝配，最終在角質層中成熟並隨著細胞的脫落而釋放傳播。可這與瘊子有什麼關係？了解HPV的生存周期可以得到兩個結論，一是HPV是通過接觸傳播的，它並不進入血液中，所以不會造成發熱等病毒血症的癥狀，也因此說HPV並不總是與性病有關，拉個手、觸碰一下，甚至不接觸碎屑碰到了健康的皮膚上，也會導致HPV的傳播和感染（打HPV疫苗很重要）；其次就是解釋了瘊子的形成。前面說到HPV基因組中ER區基因有個作用是誘導宿主細胞的轉化，為了生存，HPV必須要使細胞存活足夠長的時間使HPV各成分足夠成熟，但上皮細胞又是在不斷分化然後死亡脫落的，因此HPV的ER區尤其是E6和E7（上基因組圖），會打亂細胞正常的生命周期，讓細胞在角質層不凋亡而不斷累積（永生化），這在宏觀的表現看來就是產生又厚又硬瘊子。

四、為什麼HPV能導致宮頸癌？（致病類型）

這個問題實際上是上個問題的延續。癌症最重要的特徵就是不死（凋亡）——細胞的永生化，如果永生化的細胞不是終末分化的細胞角質層細胞，而是其他早期細胞，那麼就有可能癌變，讓細胞永生化的能力，因各種分型HPV的不同而不同，癌變最強的是HPV 16型和18型，也是二價HPV疫苗的抵抗類型。關於HPV導致癌變的機制，目前認為有兩種：

1、HPV的ER區產生的E6和E7蛋白可以與人體細胞中的p53蛋白和Rb蛋白結合，導致其降解。p53蛋白和Rb蛋白是人體中非常重要的抑癌蛋白（顧名思義，抑制癌症的蛋白），一旦失活就可能導致癌症的發生。

2、HPV的基因組直接整合到人類基因組的原癌基因（顧名思義，導致癌症的基因）附近，如c-myc，激活癌症基因的表達，從而導致癌症。這也是很多病毒導致癌症的機制之一，包括HBV、HCV導致肝癌。

其他非高危的型別雖然不能導致宮頸癌，但有可能導致其他上皮的癌症和疾病，目前研究知道的不同型別和所致疾病，存在一定的關聯，如下表所示。

五、已經感染了HPV怎麼辦？（防治）

由於HPV不入血，因此感染了HPV在疣產生之前，很少因為有癥狀而被發現。研究證明，部分高危型HPV在感染男性之後，一年半內即使不用藥物，基本上也都會被自發清除。但由於HPV只在分化成熟的細胞中組裝釋放，因此很難和人體的免疫系統接觸產生免疫反應，這也是造成HPV持續感染的主要原因。當高危型HPV造成女性2年以上的持續感染之後，就一定要警惕，需要定期進行宮頸刮片檢查。當感染了HPV之後產生的各種疣，可進行激光、冷凍、電灼或手術的方法去除，也可以用外用藥物塗抹。這些方法可以局部清除病毒，但難以根治內部潛伏的HPV，因此容易複發。預防HPV最好的方法當然是打HPV疫苗，若伴侶已經感染HPV，那麼注射疫苗前，安全套的使用是良好的預防方法。

番外篇：為什麼病毒都是完美的對稱形狀？

病毒形狀不是固定的，但是正20面體和球形的居多，這其中的原因恐怕只有造物者才知道，我來斗膽猜測一下。一是因為簡單，病毒算是最簡單的生命體，在構成自己的時候，肯定也遵行簡單的原則。第二個原因最重要，我認為是，方便傳播。病毒的複製依賴於宿主細胞，需要將自己的遺傳物質傳播至宿主細胞內才能完成複製，這其中的第一步便是病毒的識別蛋白與細胞的某一種膜蛋白進行接觸識別（吸附），之後就被細胞內吞（穿入），然後釋放病毒的基因組，如下圖所示。對稱的多面體或球形結構，可以保證病毒的各個面都一樣，當隨意與細胞接觸後，都能快速識別細胞的膜蛋白，從而實現自身的繁衍。