好的臨床研究應該什麼樣？告訴你書上沒有的經驗！

05-22

來自專欄我不是煎茶猿

好的臨床研究應該什麼樣？——告訴你書上沒有的經驗！

經驗之談
病例報告可以算研究嗎？不算。

沒經費研究還做嗎？千萬別做。
隨訪真難啊！讓專業的人去做。

要做臨床研究，首先應該了解研究的定義，研究意味著系統調研，包括研究立項、檢驗和評價，最終產生一般性知識。這句話看起來簡單，但其實人們的誤區並不少。有人覺得病例報告就是研究，其實不是，因為病例報告不夠「系統」。有人以為內部質量改進活動也能算是研究，因為的確通過一些科學的方法改進了臨床治療效果，但這也不是，因為它沒有產生「一般性」的知識，這些經驗很難推廣到更多醫院和醫療中心。所以說研究本身是有嚴格定義的。

好的臨床研究不是臨床醫生擁有滿腔熱血和一個新穎的研究思想就可以完成的，它通常需要有六個必要條件，即：

好的研究思想
充足的研究經費
好的研究機構
好的研究組織
好的研究團隊
網路以及質量監控

當這六個條件完全滿足的時候，往往一項臨床研究就能夠順利完成。然而，我國相當多的臨床研究在尚未滿足這些條件時就匆忙上馬，最終讓研究者焦頭爛額或影響了研究結果。

比如說充足的研究經費。我認為如果沒有得到充足的經費，那麼即便有好的研究思路也得放棄或者等待更好的時機。事實上，有人曾嘗試在經費不足的情況下進行研究，結果本該做5000人的研究，只能完成500人的預試驗，最終這些研究大都打了水漂。為什麼？因為500人的研究不能回答5000人研究的問題，所以沒有經費的時候，千萬不要試試看。

再比如好的研究機構。如果問臨床研究應該在哪裡做，一定有很多人回答在病房，似乎這是順理成章的。其實臨床研究需要在臨床研究中心由專人完成，如果讓臨床醫生在病房用業餘時間完成很可能最終只能得到業餘的研究結果。舉個最簡單的例子，病例錄入和隨訪，這兩項在不少研究中是由臨床醫生完成的。但是醫生不是錄入員，錄入數據的錯誤率無從把關，加之醫生本身就是研究者，錄入過程中難免出現偏頗，由此直接影響了研究數據的可信度。隨訪更是讓很多醫生叫苦連天的事兒，患者的各種不配合和這樣那樣的影響都會讓臨床醫生束手無策。其實即便是最簡單的電話隨訪，也應該由經過培訓的隨訪人員完成，這樣不僅解放了醫生，更保證了數據的統一規範。

質量控制則是必須由第三方完成的，至於多少病例裡面抽查一份，怎麼抽查，專業人員都有自己的一套方法，專業的質控團隊不僅可以在研究過程中為研究把關，更可以在最後為研究的可信度增加砝碼。

研究設計需要慢慢來

經驗之談：
有臨床問題就可以做研究了？它不是研究問題。

好研究必須是完全創新的？大多數都不是。
海量文獻怎麼看得完？看最好的，仔細看。

很多醫生髮現了一個很好的臨床問題後，會立刻申請課題尋找經費，然後就開始了熱火朝天的病例收集以及研究過程，在這裡我想說，發現臨床問題後，一定要放慢腳步，將它轉化為研究問題，然後精細地設計你的研究方案，這樣才能得到最終你想要的結果。

臨床問題不是研究問題，這中間需要一個很重要的轉化過程。以我們進行的CHANCE研究為例，最終這項研究在國際上能夠獲得很高的評價最主要的原因是它的研究設計很精巧。在2007年，加拿大學者在《柳葉刀》發表的一篇僅有500個病例的FASTER預實驗結果，發現早期雙抗干預對輕症卒中可減少30%的複發。儘管病例數過少不能完全說明問題，但依然引起了各國學者的關注。英國迅速資助了FASTER2研究，美國也計劃啟動一項類似的研究。

看到這篇文章後，我複習了其他一些文獻，發現中國的輕症卒中患者也在明顯增加，因此圍繞這些患者尋找更好的治療對我國同樣重要，於是我們提出了輕症卒中患者早期使用雙抗是否療效更好的臨床問題。接下來通過大量文獻閱讀反覆推敲，最終我們將研究問題設定為：發病24小時的輕症卒中患者接受三天雙抗能否減少3個月複發。注意，研究問題應該是簡單明確的，通常越短越有價值。這其中，什麼患者入組、服藥多久、藥量多少以及患者數量等都是依據已有文獻一個一個仔細設定或計算出來的。比如，英國學者發現輕型和重症的主要差別在早期，複發都在前24小時，所以我們的研究才將輕症患者設定在發病24小時內。接下來是研究設計以及通過倫理審批等過程。從2007年拿到項目資金後，經過了整整一年的研究設計和準備工作後，直到2009年我們才正式啟動研究。在我們的研究進行到一半的時候，英國停止了FASTER2研究資助，美國則在2013年依據我們的研究結果修改了臨床指南。

可見，臨床研究是有固定程序的，首先是有研究想法，然後是複習文獻，形成研究問題，設計研究方案，通過醫生、倫理委員會和醫院的同意，最後才是研究實施階段。通常大家所理解的收病人、寫文章這些過程，其實在整個研究中只佔很小的比例，而常常被大家忽視的前期準備工作，才是決定一項研究最終結果的關鍵環節。

到底什麼是好的研究想法？好的研究想法應該是臨床實踐和文獻學習二者結合的產物，研究想法到底好不好，要看它是否同時具有先進性和可行性，二者缺一不可。很多人覺得好的研究想法必須是全新的，其實完全的創新非常困難，通常只有臨床經驗十分豐富的高年資醫生才可能完成。更多的研究則不必完全創新，它們可以是為原有證據提供補充證據，有個小竅門是從指南的C級證據中找線索；它們也可以是反駁原來證據，當你在臨床實踐中發現確實與文獻中報道有出入的時候，可以嘗試研究並加以反駁；它們還可以是原有證據的深入，可將研究設定在不同分層、不同人群中。

關於文獻閱讀，美國國家圖書館計算出來的數據顯示，大多數臨床專業的醫生要想跟上國際形勢平均每天需要閱讀19篇文獻，這對於繁忙的臨床醫生來說幾乎是不可能的，但學習文獻又是必須的。我自己選擇了4本本領域最權威的期刊，並且在每個月它們上線後的第一時間，利用半天時間將一本雜誌從頭到尾全部閱讀，同時摘選好的內容直接做成ppt形式保存下來。看得多了，眼界就寬了，閱讀的速度也會慢慢提高。

「黃金」資料庫是怎樣煉成的

在美國，一個優質的資料庫可以連續使用50年，期間產出大量優質論文。王擁軍教授及其團隊建立的CNSR資料庫在短短7年間已產出80多篇論文，即便是《Stroke》雜誌的主編也對它垂涎不已。那麼這個資料庫高明在哪裡呢？

「黃金」資料庫需要精心呵護

要想建立一個高質量的資料庫，最關鍵的是要保證數據的真實和準確，而這需要在多個環節把關。比如數據收集階段，我們請第三方進行複核病例時發現，有個中心上報數據和護士的住院登記本患者信息有出入，溝通後儘管我們能夠理解該中心主任的苦衷，但為了保證最終數據的完全精準，我們還是果斷停止了與該中心的合作研究。

數據錄入這看似簡單的工作，如果由不夠專業的臨床醫生和學生完成，錄入差錯無從把關，也造成了人力資源的浪費。因此我們尋找專業的錄入公司完成，由他們高效而迅速的完成，且差錯率幾乎為零。錄入後還有個漫長而繁瑣的數據清理過程，最後隱蔽患者的個人信息，這時一個優質的資料庫就初步完成了。

建好資料庫之後，我們舉行了一個隆重的資料庫鎖定儀式，這個儀式的價值就在於，它向所有人宣布這個數據從今往後是不可更改的了，而且從這天開始資料庫就開放了，大家可以選擇其中子庫進行研究，當然使用時所有數據都不能修改，這樣才能保證資料庫能夠長期使用。

需要注意的是，有些醫生在沒有明確的研究目的、研究設計時，就開始收集數據，總想著收集好了自然能挖到「金子」。事實上，在沒有明確研究目的時，數據收集過程中的質控根本無法保證，最終這個資料庫很可能讓你大失所望。

好文章發表前需要先「包裝」

就像賀歲片上映前會通過各種形式進行包裝預熱一樣，資料庫也需要「包裝」。科研文章最終的客戶是目標雜誌，在資料庫鎖定之後，就要找機會向目標雜誌的主編、副主編和主要審稿人展示自己的資料庫，讓他們了解資料庫的結構、性質和質量，建立對資料庫的信心。經歷了一段時間的「包裝」後，我們的資料庫最終獲得了幾位主編和審稿人的一致認可，之後從這個資料庫投出文章很少因懷疑研究質量而被雜誌退稿。

包裝」好了，就可以發文章了？還不行，因為還需要兩篇小文章做鋪墊。這兩篇文章是描述資料庫邊界的，一篇介紹資料庫的基線資料，即資料庫的寬度，另一篇介紹資料庫的深度，就是主要隨訪結局事件。有了這兩篇文章打頭陣，後續的論文就不需要再詳細介紹資料庫情況，更重要的是避免了不同研究者對資料庫描述出現差異，影響整個資料庫的可信度。

至此，鋪墊工作基本完成，主要研究文章就可以撰寫了。同時資料庫要向所有參與者開放，保證資料庫的充分使用，產生資料庫應有的價值。

醫生做研究需要「好幫手」

有不少醫生認為，只要自己足夠認真，兢兢業業地完成每個環節，就能完成高質量的臨床研究。其實，國際上有很多研究領域的方法學，藉助這些不僅可以規範我們的研究，更可以讓研究獲得國際同行的認可，否則遺漏某一個細節就可能讓整個研究前功盡棄。因此，我最大的經驗是找專業的人去交流學習，讓專業的人幫助你。我們的團隊除了我做PI，還要有項目經理管過程，一個設計團隊管方法和數據，一個站點管理團隊管理分中心。

舉個例子，在《新英格蘭醫學雜誌》發表我們的文章前，他們對原始數據的要求近乎苛刻。投稿後，他們來信問研究方案是否修改過，隨後要求將第1到第11次修改的內容、修改的理由發給他們。傳過去的是英文版，他們擔心我們修改過，又要求傳中文的。之後，要求將統計方案修改4次的內容、理由全部發過去。當我們提交了所有資料後，文章才順利發表。我想，幸虧有豐富經驗的項目經理能夠細緻管理流程，認真收集所有資料，而這些對於一位臨床醫生而言幾乎是不可能完成的。當然，還有些工作如終點事件判定委員會等是必須由第三方完成的。

文/北京天壇醫院神經內科教授王擁軍

王擁軍教授在臨床科研方面走得順風順水，他帶領團隊進行「國家卒中登記研究」，至今該資料庫已產出80多篇SCI論文，並連續四年成為《Stroke》雜誌單中心發表文章數量冠軍。他們完成的CHANCE研究在2013年被歐洲學者評為全球腦血管病研究八大進展之一，被美國評為全球神經科的十大進展之一，加拿大評為過去三年全球腦血管病的十大突破進展之一，該研究結果也在去年改變了美國的臨床指南。