改變身份？Nature揭示：肝臟損傷修復的新機制

來自專欄 生物探索

doi:10.1038/s41586-018-0075-5

3月2日，《Nature》期刊一篇題為「De novo formation of the biliary system by TGFβ-mediated hepatocyte transdifferentiation」的文章表明，當疾病或者損傷導致一種關鍵的肝臟細胞缺失時，肝臟會指示另一種類型的細胞「改變身份」，替補缺失、修復損傷。

「我們的研究表明，肝細胞（hepatocytes）的形成和功能非常靈活。這種靈活性為治療肝臟疾病提供了機會。」 加州大學舊金山分校（UCSF）肝臟中心的外科學教授Holger Willenbring表示道。他們希望以此為起點，找到修復組織損傷的替代方法，從而不再需要通過幹細胞從頭開始培育器官。

什麼是Alagille綜合症？

Alagille綜合症（ALGS）是一種罕見的遺傳性疾病，由Notch通路（參與細胞發育）缺陷引發肝臟膽管發育不良，導致患者肝臟管道系統紊亂。這一罕見病的發病率約為1/30000，大多數情況下，癥狀在嬰幼兒期出現。

正常情況下，肝臟膽管負責輸送膽汁，後者協助脂肪代謝並處理毒素。一旦膽管發育不良造成膽汁無法正常循環，會對肝臟造成嚴重損傷。超50%的ALGS患者最終需要進行肝臟移植。

Mice that mimic Alagille syndrome are born without the branches of the biliary tree (A), but show a near-normal appearing biliary system at adult age (B). To build the missing branches, liver cells switch identity and form tubes, shown in green, that connect to the trunk of the biliary tree, shown in blue (C). The images are part of a study about liver regeneration published in Nature by scientists at Cincinnati Childrens and the University of California San Francisco. Credit: Cincinnati Childrens

肝臟快速修復的新機制

肝臟是消化系統中最大的器官，負責多種生理反應，包括代謝、解毒、分泌膽汁、免疫防禦……像一個巨大的「化工廠」。在最新的研究中，科學家們發現，肝臟的快速修復能力並不依賴於幹細胞。

最初，研究團隊構建了缺乏膽管細胞的突變小鼠，與ALGS患者一樣，這些小鼠很快出現了肝損傷的癥狀。然而，隨著時間的推移，小鼠癥狀卻得到了改善。

這一現象讓研究團隊很意外，深入研究後他們發現，肝細胞能以極快的速度「轉變」為膽管細胞，並組建成功能良好的膽管組織。

新的研究進一步表明，Notch通路是形成膽管的必要條件，一旦受損可以由另一條途徑替代。而且，這一替代機制由轉化生長因子-β（TGF-β）調控。

早在2017年7月，一篇發表於《Nature》期刊的文章曾揭示，如果肝細胞的再生能力受損，膽管細胞會變成肝細胞。結合最新的研究，科學家們認為，細胞的「身份轉變」是肝臟損傷修復的主要輔助機制。

圖片來源：Pixabay

歷時5年的發現

「我們很久之前就知道，肝臟比其他器官擁有更大的再生能力。隨著研究技術的發展，我們得以深入挖掘背後的機制。」 辛辛那提兒童醫院胃腸病學、肝臟病學和營養科的發育生物學家Stacey Huppert表示。

從發現現象到解析原因，Stacey Huppert和Holger Willenbring投入了5年時間。研究團隊發現，小鼠肝臟可以依託「身份改變」的機制構建整個膽管系統。他們希望，這一研究成果能夠早日轉向臨床。

責編：悠然

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