違背常規：EGFR和KRAS共突變的肺癌用特羅凱9年以上

來自專欄 癌症科普公號：癌度（iduudi）

說到肺癌，我們先說兩個比較常見的基因， EGFR基因和KRAS基因，其中KRAS基因在EGFR基因的下游。

EGFR基因是非小細胞肺腺癌中非常常見的基因突變，其中19號外顯子缺失突變，21號外顯子L858R突變是常見的突變，靶向藥物治療效果較好。其它一些不常見的突變位點如G719C、G719S、G719A、L861Q、S768I也屬於對靶向藥物敏感的突變。不過目前針對這些罕見突變推薦的是二代靶向藥物阿法替尼。

大約25-30%的肺腺癌患者存在KRAS基因突變，這個基因突變往往預示著不良預後和對EGFR靶向藥物的耐葯。KRAS突變的患者從鉑類化療中受益的可能性會小很多，之前一直認為KRAS和EGFR基因是互相排斥的，現在發現有時它們竟會同時存在，這就給臨床治療決策帶來了難度。

如果一個患者存在KRAS基因突變，那麼往往不建議使用EGFR靶向藥物，因為KRAS基因在EGFR基因下游，下游激活自己驅動腫瘤增值，再使用靶向藥物在上游堵住EGFR就沒有什麼意義了。

但是這個世界就是有那種特別性，最近發布在《Lung cancer》的研究發現一名患者同時存在EGFR和KRAS，可以吃EGFR的靶向藥物特羅凱，有效時間竟然長達9年。

2007年3月，一名58歲的男性吸煙病人因呼吸短促而入院，主訴咳嗽和右鎖骨淋巴結腫大。CT影像學檢查證實有肺部病灶且淋巴結轉移。經過支氣管鏡穿刺活檢，病理診斷為原發性肺腺癌。使用免疫組化檢測EGFR的突變狀態，結果顯示EGFR是陰性（主要的原因可能是使用的抗體檢測不到EGFR的罕見突變，而該患者恰好是罕見突變，請仔細往下看）。

患者一線化療使用卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗。隨後進行貝伐單抗維持治療。治療3個月後進行CT掃描，肺部右葉和部分淋巴結對化療產生部分應答。2008年2月PET-CT檢查發現腹膜後淋巴結病情進展。

患者接受CT引導的穿刺活檢，顯示是低分化腺癌，符合肺腺癌轉移灶的特徵。患者開始啟用靶向治療，即二線使用每天150毫克的特羅凱，3個周期之後達到了完全緩解，也就是所有的腫瘤病灶在影像學上看不到了。

在如此好的抗癌形式下，患者繼續使用特羅凱治療了3年，這是一個讓很多人羨慕的時間。直到2011年5月做PET-CT發現有肺部複發。

由於患者只是出現單一右肺進展，且在縱膈和腹膜後的淋巴結保持著一個完全緩解的狀態。因此對右肺上葉進行了切除術並行縱膈淋巴結切除術。結果顯示患者的12毫米大小的病灶表現出一個浸潤性混合腺癌：乳頭狀（50%）、實性（30%）、腺泡（10%）、鱗片狀（10%）。沒有淋巴結受累。

患者使用特羅凱獲益這麼好，應該是EGFR突變才對。但是分子檢測是KRAS基因G12C突變，並且排除了EGFR同時也存在的可能性。由於患者縱膈和腹膜後淋巴結對特羅凱的治療效果好，因此患者繼續使用特羅凱治療了3年，中間沒有複發（此處有點違背常理），但是特羅凱壓制的3年內效果很好。

2014年8月，開始出現左肺的進展，由於這次的進展仍然是局部的，所以患者進行了伽馬刀放射治療，3個月後顯示出效果良好。於是繼續吃特羅凱治療，就這樣又吃了2年的特羅凱。

2016年10月，PET-CT揭示先前放射治療的左肺病灶複發，經過多學科會診之後，患者經過了左肺上葉切除和淋巴結清除術，手術後的病灶做病理髮現病灶有2.5厘米大小，是分化良好的肺腺癌，表現為大面積的纖維化和具有局部微乳頭形態的出血。

分子檢測結果表明是KRAS基因G13R突變，即傾向於是第二原發肺癌，而不是複發。之前的KRAS基因是G12C，這種基因位點的差異說明其不是同一個腫瘤。

目前這個患者仍在使用特羅凱治療，沒有複發的跡象。鑒於這個患者從特羅凱治療獲益了9年以上，且存在被認為是特羅凱耐葯突變的KRAS基因突變，因此研究者在2017年6月，對患者之前的所有樣本通過二代基因檢測技術進行了回顧性研究。我們一起來看看這裡的信息。

• 患者在診斷時發現存在EGFR的G719S突變，這個突變是對靶向藥物敏感但是屬於罕見突變，確診時候漏檢了。同時還具有KRAS基因的G12C突變。
• 2011年疾病進展時的樣本顯示，僅有KRAS基因的G12C，沒有EGFR基因的G719S，推測可能的原因是被特羅凱給打壓下去了。
• 2016年在病情複發時候獲得的樣本做檢測，證實了存在KRAS基因的G13A突變。

對於EGFR和KRAS同時存在的情況下，究竟是否是EGFR靶點的靶向藥物耐葯，目前還沒有絕對的定論，很多是來自小樣本的人群研究。

• 報道一：同時存在EGFR和KRAS突變的6名患者，其中3名使用了EGFR的靶向藥物，無進展生存時間分別是9個月（EGFR的L858R和KRAS的G12D）、20 個月（EGFR的19del和KRAS的G12V）、29 個月（EGFR的19del和KRAS的G13C）。
• 報道二：3名患者同時存在EGFR和KRAS突變，2名患者在二線接受了易瑞沙治療，達到了病情穩定，無進展生存時間分別是6個月（EGFR的19del和KRAS的G12C）、14個月（EGFR的L858R和KRAS的G12V）。
• 報道三：兩名亞裔男性，存在EGFR基因的19del和KRAS基因的G12C突變，對於特羅凱的靶向治療不應答，無進展生存時間僅為28天和32天。
• 報道四：一例74歲從未吸煙的患者存在EGFR基因的G719C和S768I突變，同時還具有KRAS基因的E49K突變，這名患者對阿法替尼治療應答，有效時間大於12個月。推測的原因是，KRAS基因的E49K並不像是G12C和G12V、G12D那麼強，僅僅會適度增加KRAS的活性。

本案例中的患者，KRAS基因的G12C的突變頻率高達37.7%，EGFR基因的G719S突變頻率為6.1%，但是對特羅凱有效，這說明是EGFR基因驅動著腫瘤的發生而不是KRAS基因。

結合其他研究者的研究結論，可以說晚期非小細胞肺癌同時具有EGFR和KRAS突變，是可能會對EGFR靶向藥物有應答的，甚至EGFR基因的罕見突變也是可以的。

結語

這篇文章我們給大家解讀到這裡，現在的一個問題是，如果EGFR和KRAS突變，而且還對特羅凱有效果，那麼是否是KRAS基因被激活了，它們究竟起到了什麼作用。

相信這篇文章會讓很多基因檢測公司的報告解讀更加困難，但問題是我們必須尊重科學事實，而且我們對惡性腫瘤的認識還遠遠不夠。

對於某一個群體的病友來說，如果您是之前存在EGFR突變使用特羅凱，後面耐葯檢測出來的KRAS，那麼可能這個KRAS是真的再幹壞事。如果從來沒有吃過靶向藥物，基因檢測出來EGFR和KRAS突變共存，那麼請不要完全放棄使用EGFR靶向藥物的機會。

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