iPS細胞和胚胎幹細胞的區別和臨床應用現狀

來自專欄 博雅幹細胞

要弄清iPS細胞和胚胎幹細胞的區別，不能不聊聊這段歷史。

從時間先後來說，先有胚胎幹細胞，然後才出現iPS技術。

1981年，英國科學家馬丁·約翰·埃文斯爵士建立首株小鼠胚胎幹細胞系，並因為這項工作獲得2007年諾貝爾獎。

就是這個老頭子：

1998年，美國的James A. Thomson建立首株人胚胎幹細胞系，為胚胎幹細胞的臨床應用奠定基礎。

胚胎幹細胞一般來自IVF剩餘胚胎，對於移植的病人來說屬於不同個體。

由於每個人都有一套獨特的免疫系統，異體來源的細胞會被機體排斥。

因此，免疫排斥問題是胚胎幹細胞臨床應用的一大障礙。

為了解決免疫排斥問題，科學界最初的思路是利用核移植技術，將病人細胞的細胞核移植到去核卵細胞中，通過卵細胞中的特殊蛋白重編程分化細胞的細胞核，本質上和動物克隆技術相同。

儘管科學家已經成功克隆了多種動物，但由於物種差異，人核移植領域一直鮮有突破。

人核移植胚胎幹細胞直到2013年才宣告成功，而且目前只有幾個實驗室可以做到。

由於核移植技術難度大，重編程率低，需要大量的卵細胞，這就從實驗材料來源上限制該技術的研究。另外，建立胚胎幹細胞系需要破壞植入前囊胚（相當於未來的生命），在部分國家和宗教中有較大的倫理爭議。

2006年，日本的山中伸彌教授發現通過過表達四個基因（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc），可以將小鼠的成纖維細胞重編程為類似胚胎幹細胞樣的細胞，即iPS細胞。

1年後，科學家（包括山中伸彌、James A. Thomson的實驗室）成功獲得人iPS細胞。iPS技術完美解決通過核移植技術建立病人特異胚胎幹細胞的兩大難點：卵細胞難獲得和倫理爭議。山中伸彌教授也由於該發現獲得2012年的諾貝爾獎。

前面鋪墊了這麼多，接下來可以談談iPS細胞和胚胎幹細胞（這裡指從正常受精發育來的胚胎建立的胚胎幹細胞系）的區別。

iPS細胞最大的優勢是可以獲得病人特異的全能幹細胞，移植給病人時不會產生免疫排斥。

然而，隨著研究的深入，科學家發現iPS細胞和胚胎幹細胞還是存在一些差異。

由於重編程不完全，iPS細胞會帶有起始細胞的印記，即心肌細胞來源的iPS細胞更容易分化成心肌細胞，而向其他類型細胞分化的能力受到一定影響。

另外，為了獲得iPS細胞而轉入外源基因，增加有害基因突變的風險。

因此，iPS細胞在臨床上的優勢是沒有免疫排斥，但質量和安全性不如胚胎幹細胞。

胚胎幹細胞和iPS細胞都屬於全能幹細胞，具有分化成人體所有細胞的潛能，因此在臨床上具有最廣闊的應用前景。

然而，這個前景離應用有點遠。世界上首株人胚胎幹細胞繫於1998年建立。

時間過去近20年，目前進入臨床試驗階段的胚胎幹細胞項目屈指可數。2009年，美國FDA批准加州的傑龍（Geron）公司開展世界上首個胚胎幹細胞臨床試驗，利用胚胎幹細胞分化成的少突膠質前體細胞治療脊髓損傷。首例病人於2010年接受治療。然而2011年，傑龍公司終止該項目，並將相關技術賣給BioTime公司。目前，BioTime公司繼續進行該項目。

2010年，美國FDA批准先進細胞技術公司（Advanced Cell Technology，ACT）開展第2例胚胎幹細胞臨床試驗，利用胚胎幹細胞分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性（包括斯特格黃斑變性和老年黃斑變性）。2014年，ACT更名為Ocata Therapeutics，並於2015年被日本的Astellas Pharma收購。2014年，美國FDA批准ViaCyte公司開展胚胎幹細胞分化成的胰腺β細胞治療糖尿病。今年，我國科學家（周琪院士團隊）開展胚胎幹細胞分化成的神經前體細胞治療帕金森氏綜合症和老年黃斑變性的臨床研究。

目前國際上唯一1例iPS細胞的臨床應用來自日本。

2014年，日本的Masayo Takahashi團隊利用病人自身的iPS細胞分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。今年年初，日本批准Masayo Takahashi團隊開展異體iPS細胞的臨床試驗，仍然是iPS細胞分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。

由於獲得高質量的病人特異的iPS細胞需要耗費大量的時間和金錢，目前就連iPS技術的先驅日本也放棄這條路線，轉走異體iPS細胞，建立覆蓋日本大部分人群HLA位點的iPS細胞庫。

周琪院士團隊也採用類似的策略，通過建立大量的胚胎幹細胞系，以覆蓋儘可能多的人群。由於我國人口數量更多，民族成份更加複雜，該策略的難度很大。2017年，該團隊獲得國家幹細胞重大專項支持，以攻克該難題。

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