極有前景的抗癌新葯遭重大挫折,業界質疑新葯進入臨床試驗過快

極有前景的抗癌新葯遭重大挫折,業界質疑新葯進入臨床試驗過快

來自專欄 DeepTech深科技

近日,Incyte 生物科技公司開發的一種免疫腫瘤藥物在大型臨床試驗中被告失敗。這個藥物名為 epacadostat,可通過抑制吲哚胺 2,3 雙加氧酶(IDO)來激活免疫系統,從而實現抗癌作用,原先被認為極有前景。

這個驚人的消息在製藥行業很快引起了巨大反響,相繼有三個公司分別取消、暫停了類似藥物臨床三期試驗或下調了實驗規模。這三個臨床試驗原本共招募了5000 多位晚期癌症患者。

這些公司稱,這並不意味著他們從此放棄開發這類藥物。但是這些臨床試驗的緊縮提示我們,新葯和免疫檢查點抑製劑的聯用很大程度上反映了一種狂熱,而這種狂熱超過了理智和科學。來自德國海德堡大學的神經免疫學家 Michael Platten認為,IDO 「被轉化到臨床試驗的速度太快了,人們現在才開始意識到我們對它的了解還不夠」。

一年前,IDO 抑製劑的未來還是很光明的。在 2017 年 6 月美國臨床腫瘤學會上,學者報道 epacadostat 和免疫檢查點抑製劑 Opdivo 聯用後,40 位黑素瘤患者中有 25 位的腫瘤明顯減小,這比 Opdivo 單用的效果好了近兩倍

epacadostat 的第二次臨床試驗中,63 位黑素瘤患者治療效果也很明顯。除此之外,epacadostat 對其他腫瘤也有一定抗腫瘤效果。

通常來說,臨床二期試驗規模較小,而臨床三期試驗規模大且呈隨機雙盲性,故後者更能反映藥物在病人中的真實效果。但是 epacadostat 臨床試驗的結果看起來「很有力,「耶魯大學的免疫腫瘤學家 Mario Sznol 說,他很希望該葯能對患者有用。

然而,在Incyte主導的臨床三期試驗中,聯用epacadostat和免疫檢查點抑製劑的效果和單用免疫抑制點相比,並沒有太大的區別。這項三期試驗共有大約350位患者參與。Incyte生物科技的首席醫療官Steven Stein在叫停試驗的電話會議上說:「我們很失望藥物並沒有起效。」

Incyte 生物科技以及其他研究中心的科研工作者們很受挫。這到底是因為 IDO 確實不是理想的靶點,還是因為 Incyte 生物科技開發的小分子藥物不夠成功,還是因為對症的腫瘤種類不對呢?Sznol說:「有很多原因都可能產生這種結果。」

Platten 認為我們對 IDO 的認知還很不夠。我們不知道 IDO 到底是如何抑制免疫系統的,主要作用於哪種免疫細胞,甚至「 IDO 能削弱免疫檢查點抑製劑的抗腫瘤作用」這個觀點都值得懷疑。「臨床上的證據非常有限」 ,Platten 說。

當然,也可能完全是藥物的問題,而不是靶點的問題。因為構效關係,一些 IDO抑製劑能和 AHR 結合,發揮 IDO 一樣的效果,即抑制免疫系統。NewLink Genetics 報告,他們開發的藥物確實會激活AHR,但是他們仍然相信這個藥物的綜合效果仍然是促進免疫應答的。Eli Lilly 和 Incyte 公司則宣稱他們開發的藥物不影響 AHR。

圖丨相關公司原計劃的臨床試驗項目

Eli Lilly公司腫瘤學全球發展和醫療事務高級副總裁Levi Garraway提及,在未來的臨床試驗中,他們將用分子標誌分析法篩選患者,以招募最有可能對IDO抑製劑反應的受試者。在最近的一次會議中,芝加哥大學伊利諾斯分校的腫瘤免疫學家 Tom Gajewski 發現在 IDO 相關試驗中,分子標誌分析法的應用是明顯滯後的。他補充道,這次 epacadostat 臨床試驗的失敗,為科研工作者敲醒了警鐘——開發聯合療法時要掌控每一個細節。但還有一些公司因為嗅到了商機,僅憑一點數據就大肆開發相關藥物。Gajewsk 說:「製藥公司都覺得應該立馬行動,不然就落後了。」

Sznol 也同意這個觀點,即製藥公司在 IDO 抑製劑開發上太急於求成了。但他提醒到,也不要把 epacadostat 的失敗看得太重。

「毫無疑問,有時候需要往這個行業潑點冷水。」他說,「但不能把熱情都給澆滅了。一個陰性結果並不意味著以前取得的陽性結果都不對。」

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