靶向「神葯」泰瑞沙升級到一線治療，肺癌治療指南再次改變！

來自專欄 和癌症作鬥爭

文|菠蘿

（一）

我們處在一個革命性的年代，抗癌新葯層出不窮，每天都有新消息，新變化。這兩天，美國癌症研究協會（AACR）年會進行得如火如荼，而最近FDA更是發出重磅消息，批准了著名藥物泰瑞沙用於肺癌的一線治療！

今天這個消息讓專業人士紛紛刷屏，因為它將會革命性改變攜帶EGFR基因突變肺癌患者的治療方式！

泰瑞沙應該是近兩年在中國知名度最高的抗癌新葯。它專業名字是奧希替尼（Osimertinib），中國患者更熟悉的是它以前的小名：AZD9291。這是一個治療肺癌的3代EGFR靶向藥物，由於效果好，很多人稱它是「神葯」。

泰瑞沙不是全新藥物，它早已上市：2015年11月在美國被批准，2017年3月來到中國，成為有史以來進入國內最快的進口抗癌新葯。

既然不是新葯，為啥今天這個新聞還能讓專業人士興奮呢？

因為在今天之前，泰瑞沙無論在中國還是美國，都是用於二線治療。從二線治療上升到一線治療，是個巨大的飛躍。

? 一線治療：患者被診斷後優先使用的第一種治療方案。

? 二線治療：一線治療失敗後使用的第二種治療方案。

在以前，泰瑞沙只被推薦用於EGFR突變肺癌患者的二線治療，針對人群是對1代靶向藥物（易瑞沙，特羅凱或凱美納）耐葯，而且基因檢測發現有T790M突變的肺癌患者。泰瑞沙作為二線治療效果很好，遠超化療，因此受到患者的極大追捧。

但好的抗癌新葯終極目標，是成為一線治療！

一來這意味著藥物戰勝其它所有療法，而成為標準療法，地位大大提高。二來一線治療患者數量遠比二線治療多，不僅意味著能幫助更多人，也代表給公司帶來更大經濟回報。

雖然想，但絕大多數抗癌藥都沒有成為一線治療的實力。今天，泰瑞沙做到了。

泰瑞沙4月16號剛在巴西被批准為一線，兩天後又在美國獲批，如果不出意外，歐洲，日本，中國接下去也會批准。對於全球的EGFR突變肺癌患者，治療指南將發生明顯改變。

（二）

那泰瑞沙靠什麼樣的數據成為一線療法？又有什麼問題值得患者考慮呢？

FDA的決定主要依據了去年公布的，代號為FLAURA的臨床試驗結果。在這個五百多名患者（60%以上都是亞裔）參加的3期大型雙盲臨床試驗中，有EGFR敏感突變的新診斷肺癌患者平均被分為兩組，一組接受目前的一線標準治療易瑞沙或特羅凱，一組接受泰瑞沙。

結果泰瑞沙完勝！

中位無進展生存時間：泰瑞沙18.9個月，標準療法10.2個月，提高了整整8.7個月。

(無進展生存時間：腫瘤疾病患者從接受治療開始，至觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡之間的這段時間。)

中位持續緩解時間：泰瑞沙17.2個月，標準療法8.5個月。

（續緩解時間：從藥物起效（腫瘤縮小）到腫瘤開始耐葯，再次生長的時間。

客觀緩解率：泰瑞沙80%，標準療法76%。

（客觀緩解率：腫瘤顯著縮小的患者比例。）

顯著副作用發生比例：泰瑞沙34%，標準療法45%。

（顯著副作用：對患者生活可能有一定影響，可能需要治療干預。泰瑞沙副作用和一代靶向葯類似，主要是皮疹，腹瀉等。）

4：0！

毫無疑問，泰瑞沙比一代靶向藥物更優。療效更好，顯著副作用更少，整體降低了54%的疾病進展或死亡風險！

正因為效果顯著，臨床試驗的核心數據被發表在了權威的《新英格蘭醫學雜誌》上。

同時，奧希替尼作為一線治療也已經寫入最新《2018版NCCN非小細胞肺癌指南》中。

（三）

有一個特別重要的數據我想強調一下，那就是無論一線，還是二線，泰瑞沙對腦轉移的患者依然有效。

這太重要了！

EGFR突變肺癌患者，疾病發展過程中一半左右都會發生腦轉移，比沒有EGFR突變的患者比例高。以往，這些患者沒有什麼好辦法，通常只有放療或手術的選項，而且很不幸的是，一代EGFR靶向藥物，絕大多數會被血腦屏障擋在外面，進入大腦的比例很低。所以，對於發生腦轉的患者，治療效果受到了限制，影響了患者生活質量和生存時間。

但在早期試驗中，科學家發現奧希替尼可以更好地突破血腦屏障，因為對腦轉移腫瘤也能起效！大家一直很期待大規模試驗能證明它對腦轉患者的療效。

很幸運，事實確實如此！

面對腦轉移患者，一線治療用泰瑞沙，中位無進展生存達到了15.2個月，而1代靶向藥物是9.6個月。

作為二線治療的時候，泰瑞沙效果依然不錯，中位無進展生存是8.5個月，而化療組僅有4.2個月（AURA3研究）。

目前很多專家的共識是，如果在診斷的時候就已經發現腦轉移，那麼一開始就使用泰瑞沙，控制腦轉移腫瘤生長，是更好的選擇。

（四）

泰瑞沙獲批進入一線治療，給EGFR突變肺癌患者提供了新的選擇。但菠蘿不認為泰瑞沙會徹底取代其它藥物。這裡面有科學上的考慮，也有經濟上的考慮。

現在中國新診斷患者至少有五個EGFR靶向藥物可以選：一代的易瑞沙，特羅凱，凱美納，二代的阿法替尼，和三代的泰瑞沙。這些藥物和化療葯一起，會長期共存，供大家選擇。

到底怎麼選，按照什麼順序用，給醫生和患者提出了新的挑戰。結合目前證據和患者經濟情況等，可能的一些選擇是：

? 先用一代或二代，耐葯後用三代或其它藥物。

? 直接用三代，耐葯後用其它藥物。

? 直接用化療。

等等……

下一步研究的重中之重，是泰瑞沙的耐葯機制。

以往，當用一線靶向藥物的時候，很多人會發生新的T790M突變，從而耐葯。這時候泰瑞沙作為二線藥物效果很好。但如果泰瑞沙直接用於一線治療，腫瘤不會再出現T790M突變，那麼它的耐葯機制會是什麼？大家怎麼辦？

這個問題是目前最熱門的科研方向之一。相信伴隨越來越多初診患者使用泰瑞沙，數據的積累會幫助我們儘快找到答案。

最後還有一個無法規避的問題：可能還有人會問，泰瑞沙能縮小腫瘤，防止進展，但真的能讓患者活得更久么？

這塊的數據目前還在收集中，但我認為最終的結果應該是積極的。

一方面，從總生存率的曲線趨勢來看，應該是的泰瑞沙和對照組已經明顯分開，泰瑞沙領先趨勢明顯。

另一方面，最近2018歐洲肺癌大會上剛公布了這次試驗的一批新數據，包括一種新的臨床試驗統計方式PFS2，關於它，大家只需要記住一點：PFS2被認為能較好地預測患者總生存趨勢。

結果顯示，泰瑞沙的中位PFS2還未達到，而對照組是20個月。所以，泰瑞沙組極可能生存時間更長！關於泰瑞沙在歐洲肺癌大會上公布的更多新數據，菠蘿以後會單獨詳細解讀。

作為科學家，最大的夢想就是通過開發和合理使用新葯，讓EGFR突變的肺癌患者活得更久，活得更好，最終，把這種腫瘤變成可控慢性病。

我們一起努力！

參考文獻：

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016

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