糖尿病人嗅覺減退可能是這種病的前兆

近期，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科朱大龍教授、畢艷教授研究首次發現，在2型糖尿病患者表現認知衰退癥狀前，嗅覺相關腦區已發生激活改變。受損的嗅覺腦區功能連接與神經心理測試、嗅覺行為學測試得分呈正相關，為糖尿病相關認知障礙的早期預測和評估提供了重要的新線索。（Diabete 2018;67:1）

該研究以糖尿病患者為對象，通過功能磁共振（fMRI）首次探索了2型糖尿病患者嗅覺腦區功能影像學改變情況，並分析其影像變化與糖尿病相關代謝指標的相關性。

該研究共納入認知功能正常的2型糖尿病患者51例，非糖尿病41例，進行詳細的認知功能評估、嗅覺行為學測試以及嗅覺任務態fMRI掃描。將兩組間差異顯著的腦激活區作為種子點區域進行功能連接分析，並採用中介分析評估嗅覺系統、認知功能和糖尿病參數三者之間的相關性。

結果顯示，2型糖尿病患者與非糖尿病對照者相比，嗅覺閾值得分顯著降低。嗅覺任務態fMRI分析提示，兩組受試者大腦嗅覺相關區域（包括初級嗅覺皮層、眶額葉皮層和海馬）對氣味刺激表現出廣泛的雙側激活；與對照者相比，糖尿病患者嗅覺腦區左側海馬、海馬旁激活顯著降低；種子點區域與對側眶額回功能連接減弱（圖1）。

研究證明，受損的嗅覺腦區功能連接與認知測試、嗅覺行為學測試得分呈正相關。進一步分析發現患者的胰島功能和執行功能之間的關係是由嗅覺行為和嗅覺腦區功能連接所介導的。

因此，本研究發現2型糖尿病患者在量表可測出的認知衰退癥狀前，嗅覺相關腦區已發生激活減弱改變，為糖尿病相關認知障礙的早期預測和評估提供了重要的新線索。

圖1 受試者種子點區域功能邊接變化

A：2型糖尿病患者的種子點區域進行功能連接分析；

B：對照組種子點區域進行功能連接分析；

C：校正相關因素後，結果表明，與對照組相比，糖尿病患者腦功能連接性顯著降低；

D、E：在糖尿病患者中，與左下額和中眼窩前額皮質聯繫的種子點區域，功能明顯下降。

研究者解讀

首次將「糖尿病－認知－嗅覺」組隊研究

糖尿病是痴呆的獨立危險因素，其痴呆風險是非糖尿病人群的1.5~2.5倍，但其機制值得進一步探索。畢艷教授強調，多項研究表明糖尿病相關認知障礙與阿爾茨海默病常見的病因，如β澱粉蛋白沉積無明顯相關，因此我們在研究前推測，糖尿病相關認知障礙可能存在其獨特的發病機制，包括胰島素通路受損及血糖控制欠佳等。

畢教授指出，嗅覺功能受損與神經退行性病變以及認知功能下降相關，可作認知障礙的早期診斷指標。並且與目前通用的評估認知功能的心理學量表相比，嗅覺功能測定具有不受教育背景等因素干擾的優勢，可作為一個評價早期認知障礙以及觀察認知衰退進程的預測指標。

「有意思的是，通過查閱文獻，我們發現糖尿病患者比正常血糖者更容易發生嗅覺功能受損，但目前關於糖尿病患者嗅覺影像學研究尚且缺乏。」她表示，因此研究把糖尿病患者、認知功能以及嗅覺功能磁共振三者聯繫起來，探索了嗅覺在糖尿病相關認知衰退中的作用。

為糖尿病認知功能障礙研究提供了新思路

「近年來，糖尿病相關認知功能障礙逐漸受到各方重視，但其中機制尚不清晰，並且目前也沒有能夠延緩或逆轉認知下降的藥物，因此早期預防和發現特異性改變尤為重要。」畢教授強調，核磁共振檢查較以往實驗室檢查而言，具有無創和高解析度的優勢，該研究從功能學角度出發，尋找到了糖尿病相關認知衰退的早期影像學特徵改變，為糖尿病相關認知功能障礙的研究提供了一些新的思路。

她進一步強調，大腦也是對胰島素敏感的器官之一，大腦中胰島素及其受體廣泛分布，尤以嗅覺腦區的受體濃度最高。胰島素通過與受體結合，調節腦細胞能量代謝過程以及神經遞質傳遞活動，進而能影響認知和嗅覺感知功能。

「研究發現胰島細胞功能水平與認知功能、嗅覺腦激活和功能連接呈正相關」，畢教授表示，這個結果提示保護胰島功能可能對延緩糖尿病患者認知衰退的進程有幫助，當然這需要進一步的隨機對照試驗來驗證。

她希望通過進一步隨訪受試者，驗證擴大相關的影像學資料庫，進而建立起早期預防、評估、干預糖尿病相關認知功能障礙的體系。

有了好思路 更要有多方支持

畢艷教授講述了試驗過程中，參與試驗者的大力支持。由於試驗設計的要求，生化實驗室抽血檢查、認知功能嗅覺測試以及磁共振掃描被安排在不同的時間，需要受試者分多次過來進行被試，並且每個測試完成所需的時間也比較長，但參與試驗的的志願者都非常配合，犧牲了自己業餘時間，甚至有些受試者從外地專程趕來，認真完成了全部測試，保證實驗數據的準確性，很令人感動。

「我們是首個探索糖尿病嗅覺腦功能改變的課題組，」畢教授表示，因為前人經驗比較少，課題組摸索了很多分析方式，也走了不少彎路，她希望這些寶貴的研究經驗可以幫助其他有興趣的課題組，希望更多的學者開展相關方面的研究。

畢艷教授表示，臨床發現很多患者都認為自己患糖尿病後認知功能較前明顯下降。在課題組去社區醫院進行認知功能篩查時，很多患者表示很希望能夠進一步全面評估他們的認知功能和腦功能。畢教授強調，糖尿病相關認知功能障礙篩查應該進一步推廣、相關機制值得被關注並深入探究。