一百年前的大流感，留給我們的並不只有恐懼和死亡丨科學史

來自專欄 中科院之聲

1918年，在第一次世界大戰的末尾，由甲型 H1N1 流感病毒引發的「西班牙流感」大流行，橫掃美洲、歐洲、亞洲，甚至愛斯基摩人聚集區，造成全球超過5億人感染，約5千萬到1億人死亡，可謂是人類歷史上最嚴重的流行病疫情。

大流感時期一間住滿士兵的醫院病房（圖片來源：《大流感：最致命瘟疫的史詩》）

100年後的今天，人類雖然還沒有完全戰勝流感，但與1918年大流感相比（感染者的死亡率超過2.5%），季節性流感的病死率不到0.1%，這一方面是由於我們的免疫系統已經對流感病毒有了一定的防禦性，一方面也是由於多年來研究出了對抗流感的一系列有效手段。在「西班牙流感」大流行一百周年紀念之際，小編為大家介紹一下百年來人類在對抗流感的道路上取得的成就。

病原體的分離和研究技術的進步

大流感暴發以後，人們一直努力尋找引發西班牙流感的病原體，一種名叫流感嗜血桿菌的細菌曾一度被認為是引起流感的病原菌。直到1930年，美國洛克菲勒醫學研究所的 Richard Shope 才從豬身上分離到第一株流感病毒。1933年，由 Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes 爵士和 Patrick Playfair Laidlaw 爵士領導的英國研究小組分離出第一株人流感病毒，證實了流感的病原體是一種濾過性病毒。

人流感病毒的發現者 Christopher Howard Andrewes 博士在他的實驗室工作（圖片來源：WHO 網站）

1935年，澳大利亞病毒學家和免疫學家 Frank Macfarlane Burnet 建立起一套利用雞胚分離和繁殖流感病毒的方法。這套技術一直是分離和繁殖流感病毒的標準實驗室工作程序，並被廣泛應用於流感疫苗的生產。

Frank Macfarlane Burnet 爵士，他因提出了抗體形成的「克隆選擇」學說以及獲得性免疫耐受的理論，與 Peter Brian Medawar 一起獲得了1960年諾貝爾生理學或醫學獎。（圖片來源：百度百科）

1943年，科學家使用電子顯微鏡首次觀察到流感病毒的整體結構。隨著電子顯微鏡技術的不斷發展以及冷凍電鏡和掃描電鏡技術的出現，流感病毒粒子的結構和組成終於得到清晰的描繪。

電子顯微鏡下的流感病毒顆粒。（圖片來源： Field svirology, sixth edition）

1981年，Ian Wilson 等利用X射線晶體學解析了流感病毒的表面抗原血凝素（HA）的近原子解析度結構，這是第一次看到病毒膜蛋白的精細結構。兩年後，Peter Colman 等解析了流感病毒神經氨酸酶（NA）的結構。之後一系列內部蛋白的結構被解析，使得基於蛋白質精細結構的功能研究和藥物設計成為可能。

2000年，Erich Hoffmann 等建立了目前被廣泛應用的流感病毒8質粒反向遺傳學系統，通過構建病毒的感染性 cDNA 分子克隆，在易感細胞中重新包裝出病毒樣顆粒或活病毒。這種技術使人們能在 DNA 分子水平上對流感病毒基因組進行體外操作，極大促進了流感病毒的結構和功能研究，並大大縮短了流感疫苗的開發周期。

2005年，Terrence Tumpey 等利用從西班牙流感患者屍體和組織樣本中得到的基因序列，成功包裝出1918年大流感的病毒，使人們對引發1918年大流感的病毒特性和引發的宿主反應有了更深的認識。

疫苗的使用

接種流感疫苗是預防流感最有效的手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發生嚴重併發症的風險。1935年，Thomas Francis Jr.和同事研製出世界上首個流感疫苗——一種用雞胚生產的 A 型流感病毒的單價滅活疫苗。經過一系列的試驗和評估，該疫苗在20世紀40年代開始在美國使用。

工作人員在無菌操作間中將流感病毒接種到雞胚尿囊腔中進行病毒繁殖，擴增出的病毒經滅活後用於生產流感疫苗。（圖片來源：WHO 網站）

隨後科學家發現流感病毒表面主要抗原 HA 和 NA 蛋白能夠發生抗原轉變和抗原漂變而導致疫苗失效。人們開始根據流行毒株對疫苗株進行調整。1973年起，世界衛生組織（WHO）每年都會根據監測系統的結果推薦疫苗株供各國進行參考和生產。

目前最常使用的是三價全病毒裂解疫苗，含有兩種 A 型流感病毒（H1N1和H3N2）以及一種 B 型流感病毒（Victoria 系或 Yamagata 系）。

抗流感藥物的研發

M2 離子通道抑製劑金剛烷胺是最早用於抑制流感病毒的抗病毒藥，美國於1966年批准其用於預防和治療人體中的甲型流感病毒。目前，由於大部分 A 型季節性流感病毒都對這類藥物具有耐藥性，且這類藥物無法防治 B 型流感病毒，因此 WHO 專家已經建議停止使用現有 M2 離子通道抑製劑作為抗流感藥物。

神經氨酸酶抑製劑奧司他韋（Oseltamivir）和扎那米韋（Zanamivir）於1999年在美國獲批上市，對 A 型和 B 型流感病毒都有效，是目前對抗流感最為有效的藥物，為大流感和季節性流感的預防和治療提供了重要保障。

這兩種藥物的開發得益於 NA 蛋白的結構研究，是以結構為基礎設計藥物的最成功範例。扎那米韋的口服吸收率低，需要通過特製的吸入器吸入給葯，限制了其規模使用。而奧司他韋的廣泛使用則導致了近年來耐葯株的頻繁出現。

目前使用最廣泛的抗流感藥物——奧司他韋（達菲）（圖片來源於網路）

為了更好地對抗流感病毒，各國都在加緊研發新型的抗流感病毒藥物。目前已在日本等國獲批上市的有神經氨酸酶抑製劑——帕拉米韋（Peramivir）和那尼納米韋（Laninamivir）、RNA 依賴的 RNA 聚合酶抑製劑類的廣譜抗病毒藥物——法匹拉韋（Favipiravir，T-705）、宿主 mRNA 5端的帽狀結構（Cap）依賴型核酸內切酶抑製劑——Xofluza（Baloxavir Marboxil）。

這些藥物有的可以有效抵抗奧司他韋耐葯流感病毒，有的在臨床試驗中表現出更高效的抗流感效力，為備選藥物及聯合用藥提供了希望。

診斷檢測技術的革新

目前的病毒檢測方法較多，其中，在真核細胞或雞胚中進行樣本的病毒分離和培養是病原診斷的金標準，但需要耗時數天。

逆轉錄酶-聚合酶鏈式反應（RT-PCR）法檢測呼吸道標本中的流感病毒核酸是許多診斷實驗室的首選方法，因為它耗時較短（一般能在4-6小時內獲得結果），可以一次測試多個樣本，而且特異性好、靈敏度高、能區分病毒類型和亞型。

依賴於抗原-抗體反應的病毒抗原檢測方法可以在5-30分鐘內提供結果，但其靈敏度和準確性遠不如核酸檢測。

此外，基因測序技術的革命使得通過基因檢測評估個體罹患重症流感的風險成為可能。

醫療藥物和技術的進步

1928年，Alexander Fleming 發現了青黴素，使人類找到了一種具有強大殺菌作用的藥物——抗生素。抗生素本身並不能治療流感病毒感染，但在治療流感引起的繼發性細菌性肺炎中發揮重要作用，而繼發細菌感染往往才是導致重症感染和死亡的原因。

重症流感病人可能因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和/或多臟器衰竭而死亡，氧療、機械通氣乃至人工肺膜，以及激素療法、免疫療法等，雖不能治療流感感染，卻能維持病人的生存而為疾病治療贏得更多的時間。

這些醫療藥物和技術的進步為提高流感病人尤其是重症流感病人的生存率做出了巨大貢獻。

國家和國際公共衛生系統的形成

1918年大流感引發的公共衛生系統癱瘓和社會恐慌，也引起了各國對公共衛生系統應急處理能力及建立流感監測網路的重視。在1948年，WHO 臨時委員會就決定成立 WHO 全球流感方案，並於1948年在倫敦設立世界流感中心，用於收集和分離鑒定流感病毒，發展實驗室診斷方法、建立全球性的實驗室網路、傳播相關研究信息。

WHO 建立的全球流感監測網路在1918年之後暴發的三次世界性流感大流行及其他諸如 H5N1、H7N9 禽流感疫情等事件的早期預警、疫苗生產和國際協作中都發揮了重要作用。

1918年開始，全民性的衛生教育得到了重視和普及。公共衛生系統的干預和流感預防知識的普及，在之後的數次流感大流行早期，尤其在沒有生產出疫苗的階段，對於控制和延緩大流行蔓延起到了積極作用，為疫苗和藥物的生產和運輸贏得了時間。

2009年甲型 H1N1 流感大流行時的預防宣傳海報（圖片來源於網路）

自1918年以來，人類針對流感的基礎和臨床研究取得了令人矚目的成果，形成了較為成熟的公共衛生系統，大大提高了流感患者的生存率。儘管人類目前還不能像消滅天花和脊髓灰質炎一樣消滅流感，但我們目前還在朝著這個目標努力，未來的研究方向包括：廣譜性疫苗、新型抗流感藥物、更準確和高效的預警系統、更有效的診療方案……相信在不久的將來，人類終將戰勝流感病毒。

作者：張蔚

來源：中國科學院微生物研究所