「發了CNS的博士生有九成看過這本書。」

來自專欄 少女科學家

CNS，即國內對Cell、Nature和Science的簡稱。按2016年的數據，三本頂級科研期刊的影響因子分別為30、40和37。很有可能，一篇一作的CNS文章就會使一名科研工作者的學術境遇發生翻天覆地的變化。對於許多博士生來說，別說發CNS了，發一篇10分以上的文章都很厲害了。還有相當多的博士生只求能發能畢業就行。看著博士生們這麼辛苦，很多學術型碩士也是總想著如何提早學習、提早安排，順利畢業。但還是有那麼一小撮人，在博士階段就以一作身份發了CNS，其中不乏中國學生。他們究竟是怎麼做到的？最近有一項對國內以一作身份發過CNS的博士生進行的訪談調查，結果發現這些優秀的博士生，竟然都讀過同樣的一本著作。正是這本問世於上世紀90年代的書，幫助他們走出了各種科研困境。

以上從第四句開始，都是我編的。題圖？Word加微信截圖做的。

我為什麼要這麼壞呢？

今天這篇文章其實是《淺述自主神經系統（二）：壓力的神經生物學基礎》。所以我要刻意製造一個小小的壓力情境。

怎麼樣？有感覺了嗎？（邪魅臉）我……可以繼續嗎？（好了戲精，不要開車。

Please enjoy reading.

1. 什麼是壓力？

我們說的「壓力」，其對應的英文是「stress」。這個詞也被翻譯為「應激」，比如Post-Traumatic Stress Disorder （PTSD）的翻譯就是「創傷後應激障礙」。就日常經驗來說，壓力和應激情況有很多種，比如，突如其來的小測驗（我今天才realise考試提前到大後天了），被人拿著砍刀一路追殺（這種夢我做過不少），或者同學聚會上有人輕描淡寫地說他剛拿到牛津的教職（而你高中時的成績不知道比他高到哪裡去了），再或者家裡人日常旁敲側擊勸你找個富帥富美成家立業（港真，高和白只要及格了就沒人care了）。

（不，這當然不是我！真不是！你別瞎說！）

簡而言之，壓力可以由急性威脅（acute threat）引發，也可以由長時間的緊張導致。

很早以前，就有人對壓力進行研究了。早在1974年，Claude Bernard就提出了內穩態（homeostasis）的概念。1915年，Walter Cannon提出了應對壓力的「戰逃反應（fight or flight response）」模型。1936年的時候，Hans Selye發現，HPA軸在壓力應對中發揮著重要作用。這幾個人奠定了壓力研究的基石。

那究竟壓力，或者應激，其定義是什麼？在討論一件事之前，當然要先劃定討論範圍。研究者認為，壓力是「一個真實或預期的對內穩態的干擾，或是對健康的預期威脅（Ulrich-Lai & Herman, 2009）」。

Stress can be broadly defined as a real or anticipated disruption of homeostasis or an anticipated threat to well-being (Ulrich-Lai & Herman, 2009).

壓力源可以是生理上的，也可以是心理上的。比如突然踩到了一個釘子腳板巨疼，或者摔到膝蓋鮮血汩汩直流，這些都是生理上的壓力源，和小鼠受到足板電擊是類似的。壓力會激活神經及神經內分泌系統，使動物重建或維持生理統合（physiological integrity）中的能量凈消耗最小化（minimize the net cost），並使其適應（adapt）不斷變化的環境。

2. 應激反應系統（stress response system）

許多因素都影響著壓力感知，比如壓力持續的時間、壓力的類型、環境、年齡、性別和基因等；而壓力又會通過多種中介產生效應，比如去甲腎上腺素（Noradrenaline）、多巴胺（影響注意；多巴胺不僅僅是獎賞中樞的通行證，它的一大作用之一就是調節覺醒）、血清素（調節心境）、抗利尿激素、催產素、促腎上腺素釋放激素（Corticotropin release hormone，CRH）和皮質類固醇（Corticosteroids）等（Joels & Baram，2009）。本文著重討論的是去甲腎上腺素及皮質醇的影響。

按時程來說，應激反應有幾個不同階段，參與每一階段的分子物質也有所不同。壓力事件發生的幾秒到幾分鐘內，主要起作用的是單胺類物質（Monoamines）、CRH及其他多肽，期間主要發生的是突觸變化；在壓力事件發生後的幾分鐘到幾小時內，轉錄因子（transcription factor）開始搞事情了，主要起作用的是CRH及其他多肽；再往後，幾小時到幾天、幾個月的長時程變化就會涉及到基因組及結構效應（genomic and structural effects），主要參與的是皮質類固醇。

與應激反應關聯最緊密的，就是自主神經系統（autonomic nervous system, ANS）了。相信勤奮的你一定沒有忘記我們上一篇文章所介紹的ANS結構。上次我們主要關注的是ANS對平滑肌和心肌（基本沒講）的控制，這次我們重點關注其激素分泌調控作用。

在應激反應中，主要有兩個ANS的亞系統參與進來。其一，是交感腎上腺髓質系統（Sympatho-adreno-medullary system, SAM）。該系統反應速度快，主導戰逃反應，釋放（去甲）腎上腺素。

另一個亞系統，就是赫赫有名的HPA軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis）。與交感腎上腺髓質系統不同的是，HPA軸的反應速度較慢，其作用是要生產能量，作用途徑是釋放皮質類固醇。注意區分一下，嚙齒類動物身上的皮質類固醇為皮質酮（corticosterone），而人類身上對應的為皮質醇（cortisol）。

複習一下高中生物，大腦是怎樣控制腎上腺皮質釋放皮質醇的呢？首先，下丘腦釋放促皮質激素釋放激素（CRH；與圖中的CRF是一碼事）。由於我們不是高中生了，所以還是要講多一點。下丘腦包含了許多核團，其中，釋放CRH的核團為室旁核（paraventricular nucleus, PVN）。CRH會被垂體及附近的杏仁核接收到。接下來，垂體就開始釋放促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）。經血液環流，腎上腺皮質接收到信號後才會釋放皮質醇，從而產生效應。

注意一下，第一個亞系統中的腎上腺素和去甲腎上腺素是由腎上腺髓質釋放的，而皮質醇是由腎上腺皮質釋放的。

應激反應系統的調節是非常精密的，因為只有這樣才能確保我們的敏感程度和選擇性都處於最恰當的水平。與人類的認知系統一樣，應激調節也存在自上而下和自下而上的機制。一些先天因素及其他可能因素會影響自上而下的調節，其中涉及到邊緣前腦。杏仁核、海馬和前額葉皮層間接調控著HPA軸及ANS。許多迴路都途經終紋床核（bed nucleus of stria terminalis）及丘腦（thalamus）。

處於中間的管控中心能夠直接根據不斷接收到的內穩態反饋對PVN進行調控。前面我們說到的，由腎上腺皮質釋放的皮質醇，對垂體、下丘腦和海馬都有反饋調節作用。這就是應激系統的自下而上調節。

至此，壓力事件似乎終於終結。然而，應激反應並不是到此就結束了。我們在遇到壓力事件時不僅需要能量補充，也需要調節行為——很有可能會涉及到未來行為的調節。畢竟嘛，體內強烈的生存慾望總是想要最小化未來的生存風險。

也就是說，壓力影響著腦功能和行為。

3. 壓力對腦的影響

A. 去甲腎上腺素對腦的影響

在壓力產生的最初階段，我們整個人的喚醒度升高了，變得高度警覺，並且會不停掃視環境（以探測危險源），複雜思維減少，注意力無法集中。

這基本上要歸功於去甲腎上腺素。也就是我們之前所說的SAM系統。

腎上腺髓質所釋放的去甲腎上腺素和腎上腺素經血液環流會到達腦中的藍斑核（Locus coeruleus, LC）和孤束核（Nucleus tractus solitaris）。

藍斑核是腦橋（pons）內的去甲腎上腺能神經元，它能夠支配整條神經軸（neuraxis），從而廣泛影響注意力、情緒、記憶和執行功能。

藍斑核的主要作用，是維持恰當水平的喚醒度。其活動性依賴於外界刺激，存在雙重活動模式：強直性（tonic）和相位性（phasic）。如果它的活動模式為低強直性、低相位性的放電，那麼可以想見，這是一種很懶散的狀態了，既不緊張也沒有集中的注意力。而受到刺激時，會產生高強直性低相位性的放電模式。這意味著你對周圍一切都很警覺，就好像你在執行一項非常危險的任務時，時刻環顧四周尋找潛在的危險源，無法把注意力集中在視野中的某一點上——因為如果集中注意力，很可能就會忽視掉注意範圍以外的大片潛在危險區域。只有在相位性放電時，才能集中注意力。

——所以考試不要慌。

前面我們提到，在應激的最初階段，複雜思維減少。一些實驗驗證了這一點。對小鼠來說，30攝氏度的水是一種生理應激（好比你在寒冷的冬天裡洗澡時突然開了熱水，也會被燙出豬叫）。實驗者首先讓它們在一般水溫的巴恩斯水迷宮中進行訓練。還記得巴恩斯水迷宮嗎？懶得找圖了，請想像一下：一個大的圓形水池中，邊上排滿了一圈的小孔，剛剛好能讓小鼠鑽進去；其中只有一個小孔能讓它們鑽進去（它們是很喜歡鑽進去的），其餘的都是死路。任務就是學會找到這個小孔。一般實驗者會在小孔附近布置一些環境線索，比如一個水瓶什麼的。那麼，怎樣才能快速找到這個小孔啊？

一開始你也不知道那個水瓶有什麼奧妙，當然是先繞著水池邊遍歷一次小孔咯。幾次嘗試之後，發現了水瓶的奧秘，你就會直奔水瓶旁邊的孔而去。

小鼠也是這樣的。不過實驗者發現，那些在應激狀態下的小鼠（30攝氏度水溫），哪怕此前已經學會了如何快速找到小孔，還是會使用笨辦法遍歷小孔。

生活中亦如此。有時候我們遇到了一些困難和挑戰，而這些事件擾亂了原有的安排，難免受到衝擊，感覺平靜的生活似乎就要崩塌了，一時又急又怕，像無頭蒼蠅找不到出路。而當你向朋友傾訴時，由於局外人的身份，朋友很快就發現其實解決問題的方法有很多啊，事情根本沒有那麼嚴重嘛。於是你平靜下來，想，是哦，我怎麼沒想到，我484傻了（某種角度上來說，temporarily是的）。

（願大家都能成為佛系少男少女，別急。）

言歸正傳。去甲腎上腺素的另一個作用是增強有關情緒喚醒體驗的記憶；這一點是通過杏仁核實現的。這一點比較好理解。去甲腎上腺素作用於杏仁核之後，杏仁核作用於新皮質和海馬、尾狀核和其他腦區。同時，糖皮質激素對此也有調節作用（影響AMPA受體及突觸傳遞）。

B.皮質類固醇對腦的影響

下面著重講一講HPA軸中皮質類固醇的影響。

前面我們講到，皮質醇是腎上腺皮質釋放的激素，它會隨血液循環進入腦內，對垂體和下丘腦產生負反饋調節。它是在壓力事件發生20分鐘後才開始起作用的。它與受體結合後會影響基因表達。

皮質類固醇有兩類受體：鹽皮質激素受體（Mineralocorticoid receptor, MR），和糖皮質激素受體（Glucocorticoid receptor, GR）。前者在腦中的分布集中於海馬，與皮質類固醇的結合性高，而後者在腦中分布廣泛，於皮質類固醇的結合性不足前者十分之一，主要參與應激反應和負反饋調節。

由於MR的結合性好，所以首先被皮質激素佔領的當然是MR，其次才是GR。在快速反應階段，皮質激素通過非基因作用提高了EPSC的放電頻率，加上兒茶酚胺、CRH和其他激素作用，細胞的興奮性升高，從而提升了警覺性。並且皮質激素與MR結合後，還會促進LTP的產生，與GR結合後增加棘突密度，這兩個過程都會增加突觸強度。

隨著時間推移，皮質激素逐漸產生緩慢的基因作用。主要通過胞內MR和GR影響著目標基因的轉錄，進而緩慢地促進LTD而抑制LTP。在這個過程中，MR主要起到的是對感覺信息和環境的評估作用，而GR更多與相關信息的鞏固有關。

補充說明一下，一般來說，受體都是在細胞膜上的，但是MR和GR可以流動，它們既存在於細胞膜上，也存在於核膜上，並且皮質激素與核膜MR的結合性是其與細胞膜上MR結合性的十倍。

C.許多激素同時作用於同一腦區、同一神經元

許多激素的作用相互重疊，彼此交互。

比如，僅去甲腎上腺能的激活就可以產生LTP，但是如果同時再給予皮質激素，那麼產生的LTP效應更大。而如果在進行去甲腎上腺能激活前給予皮質激素，那麼就會抑制LTP（Pu et al. 2007）。

4. 小結

A. 壓力指的是任何真實存在或預期中的內穩態干擾，或預想中對生活安康的威脅。

B. 壓力能夠激發許多壓力調節素的釋放，包括神經遞質、神經多肽和類固醇激素。

C. 應急系統的激活受到緊密調控。

D. 每一種釋放的壓力調節素都有其時間和空間特點，但它們彼此相互重疊、關聯、交互，使個體做出最好的、最具適應性的應激反應。