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《科學》雙重磅：科學家首次證實腸道微生物影響PD-1/L1抗體治療效果！

05-19
《科學》雙重磅：科學家首次證實腸道微生物影響PD-1/L1抗體治療效果！

來自專欄 SCI-Hub

「這位先生，請留步，我希望能跟你講一下我們的天父和救主，克蘇魯……」抱歉，章魚同志您走錯片場了。克蘇魯神話不過是小說家的杜撰，但奇點糕越來越覺得，我們的身體里就有著這樣一群主宰者的存在。

沒錯，就是腸道微生物這些磨人的小妖精，說它們是科研界的最高頻辭彙毫不為過：為什麼微生物研究最近在醫療科技界火的一塌糊塗？奇點糕們給大家帶來的關於腸道微生物與疾病的研究也是數不勝數，肥胖、糖尿病、帕金森病、炎症性腸病、自閉症……以至於有讀者留言：「腸道簡直就是人體的第二個大腦。」

然而故事還遠遠沒到收場之時。今天的《科學》上，法國古斯塔夫?魯西癌症研究所和德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員分別發表的研究成果，可以說又把腸道微生物對人體的影響推上了新的高度：近年來火得一塌糊塗的腫瘤免疫藥物PD-1/L1抑製劑，其治療是否有效也是由腸道微生物決定的，而且這次是實實在在從接受治療的患者體內找到了證據[1-2]！

內事不決，問腸道微生物？

如果常常關注醫療科研前沿進展的讀者，應該會非常熟悉「免疫檢查點抑製劑」這個名詞。（不熟悉的可以去文末關注奇點網的小程序奇點FM呦~）這種藥物可以激活人體以T細胞為主導的免疫應答，對抗多種癌症，是目前醫學科研界最為炙手可熱的熱點話題之一。

奇點糕用這樣一個比喻來解釋免疫檢查點抑製劑的工作原理吧：人體內的癌細胞是狡猾狡猾的，它們可以向免疫系統打出「我是友軍，別開槍」的信號，通過激活固有的免疫檢查點，抑制免疫系統對癌細胞發起的攻擊。免疫檢查點抑製劑就是司令部派來的通訊兵，抑制了免疫檢查點，就相當於告訴免疫系統上當受騙的事實，從而命令它們發動對癌細胞的再次攻擊。

癌細胞可比陳佩斯演的還要狡猾！

由於免疫檢查點抑製劑是通過增強免疫能力進行抗癌，因此在有著較好療效的同時，副作用也比化療等傳統治療手段小，已成為了當今抗癌的排頭兵，PD-1免疫療法就是這類藥物中當仁不讓的旗手。默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo近年來可以說是風頭正勁，獲得了用於肺癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌等多種適應症的正式批准，還不斷在各種醫學會議上公布著一個又一個的好消息，稱得上是當今癌症治療界的「神葯」。而且據最新消息，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）已經受理了Opdivo在中國的上市申請[3]！

關注科研的奇點糕經常就被這兩種神葯刷了屏~

但遺憾的是，免疫檢查點抑製劑仍然不是戰勝癌症的最終福音，因為治療只能對約25%的患者起效[4]。發現了問題，就要解決問題。兩年前，古斯塔夫?魯西癌症研究所Laurence Zitvogel教授帶領的團隊就發現，對腸道微生物進行調節，可改善免疫檢查點抑製劑的另一種主力CTLA-4抗體的治療效果[5]，但由於試驗還是在小鼠上進行的，不少科學家仍然將信將疑。

外形看來就戰鬥力爆表的論文通訊作者Zitvogel教授

這一次，Zitvogel教授團隊就真的是從腫瘤患者身上找到如山鐵證了。研究人員對249名接受PD-1/L1抑製劑抗體治療的晚期肺癌、腎細胞癌和膀胱尿路上皮癌患者進行了分析，其中有69名患者（28%）曾在接受治療前2個月到接受治療後1個月使用了抗生素治療，且多數為口服，而已經有大量研究顯示，口服抗生素會使腸道菌群出現暫時性的失調[6]。

分析的結果證實了此前研究的結論：服用抗生素的患者，總體生存期（OS）縮短了近45%，中位無進展生存期（PFS）也有一定縮減，提示PD-1/L1抑製劑對患者沒能起到較好的效果！而且研究人員發現，離子泵抑製劑（PPI）這種也會影響腸道微生物比例的藥物並沒產生同樣的不良影響，因此研究人員關注點放到了抗生素導致的菌群失調上。

抗生素對PD-1/L1抑製劑治療的影響巨大，服用抗生素患者（紅）的總體生存期比未服用患者（黑）顯著縮短

到底哪些微生物才是倒在抗生素槍口下的，忠於抗癌大業的同志呢？研究人員對百名患者的糞便菌群進行了分析，發現在腫瘤部分縮小或狀況穩定的患者中，約有60%可檢出以Akk菌（Akkermansia muciniphila）為代表的厚壁菌門細菌，而疾病進展或死亡的患者中這個比例會驟降到34%。Akk菌算是腸道微生物研究者們的老熟人了，其對肥胖和糖尿病患者代謝的改善也一度是科研界的熱門話題，而這一次它又成了衡量PD-1/L1抑製劑療效的標誌。

為了驗證腸道微生物對PD-1/L1抑製劑療效的直接影響，研究人員將患者腸道微生物移植到了無菌小鼠中，隨後建立腫瘤模型，使用PD-1/L1抑製劑進行治療，得到的結果與實際患者如出一轍——移植入治療起效患者腸道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑製劑治療就會有效，而無效患者的微生物也只會導致無效。

進一步的試驗顯示，Akk菌和實驗中另一種被發現數量增多的微生物希拉腸球菌（E.hirae）分別單獨移植入小鼠時，都能恢復被抗生素影響的PD-1/L1抑製劑療效，這意味著將來可以通過菌群移植的方式，讓PD-1/L1抑製劑對此前缺乏響應的患者也起到治療效果！

如果能治好癌症，就算是便便膠囊也得硬著頭皮咽啊

這次實驗中，腸道微生物對免疫治療的效果可謂是舉足輕重，但靠的是什麼機制呢？研究人員並沒有給出明確的完全解釋，但這可能與Akk菌和希拉腸球菌等微生物誘導樹突細胞釋放炎性介質白介素-12（IL-12），從而募集更多的CD4+T細胞集中到腫瘤周圍有關。畢竟T細胞多了，殺傷癌細胞的能力就會更強。

同時刊發的另一篇論文進一步印證了腸道微生物的巨大價值。黑色素瘤是西方國家最常見的腫瘤之一，對複發或轉移的黑色素瘤進行免疫治療一直是科研界探索的焦點，也是PD-1抑製劑最早涉及和獲批的適應症之一。Jennifer Wargo教授帶領的MD安德森癌症中心團隊對112名已出現轉移，接受PD-1抑製劑治療的黑色素瘤患者進行了口腔和腸道微生物的分析，以確定微生物對腫瘤治療的影響。

有顏值也有實力的Wargo教授

這次的結果，相似又不同。相似之處，是研究人員同樣發現了治療有效和無效患者腸道微生物間的顯著差異；而不同，則是在具體的菌種上，這次在治療有效患者腸道內唱主角的變成了以瘤胃球菌（Ruminococcaceae）為首的一眾微生物，同時評價腸道微生物種類豐富程度的α多樣性指數也是重要的指標。

採用基因組學方法進行的分析顯示，患者治療效果的差異與不同微生物影響了腸道內的氨基酸合成、對機體CD8+T細胞的募集等功能和機制，從而影響機體免疫力有關，這些結果也同樣得到了腸道微生物移植試驗的驗證。

Wargo教授表示，本次的發現對癌症免疫治療有著巨大的影響，她已經在準備發起臨床試驗，驗證特定微生物製成的「糞便膠囊」對PD-1抑製劑治療黑色素瘤患者的影響，試驗預計將在明年開始[4]。而Wargo和Zitvogel兩位教授都表示，也許應該考慮限制或密切監控抗生素對癌症患者的應用[7]，畢竟不用抗生素的患者治療響應率可以達到40%。

每當腸道微生物又被發現神奇之處的時候，奇點糕就會經常叨叨，建議有條件的同志們去做個腸道菌群測序。現在奇點糕覺得，腸道菌群測序的重要性說不定真不比基因測序差了，誰讓這些小傢伙真的管到了我們身體太多的方方面面呢？奇點糕都想腦洞大開寫一部「微生物神話」了。（當然，不要做了測序就像某隻奇點糕一樣整天嚇唬自己……）

參考資料：

1.science.sciencemag.org/

2.science.sciencemag.org/

3.med.sina.com/article_de

4.sciencemag.org/news/201

5.Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264): 1079-1084.

6.Blaser M J. Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome[J]. Science, 2016, 352(6285): 544-545.

7.nature.com/news/gut-mic


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