房顫合併心臟瓣膜病的NOAC抗凝治療
2016年更新的ESC房顫管理指南中對於房顫抗凝治療有如下三個推薦：
自從1955年美國總統艾森豪威爾應用華法林進行抗凝治療後，口服抗凝葯的歷史進入了華法林時代。房顫作為血栓栓塞的危險因素之一，也成為了華法林抗凝治療的重要戰場。
從最近的2016歐洲心臟病學會（ESC）房顫管理指南中可以看出，不論是單純的房顫，還是合併有心臟瓣膜疾病的房顫，華法林都是可推薦使用的藥物。然而，個體有效劑量差異大、易受食物或其他藥物的影響、以及需要頻繁監測INR等缺點，使得華法林在臨床上的應用不盡人意（2013年中國心房顫動登記研究——CRAF 研究顯示我國房顫抗凝治療率僅22%）。
新型口服抗凝葯（NOACs）為我們打開了一扇新的大門。由於其在房顫患者中的抗凝效果及安全性不劣於甚至優於華法林、不需要常規監測凝血指標等優點，逐漸成為房顫抗凝的寵兒。
然而，指南在實踐的過程中存在這樣兩個問題：(1) 為什麼不推薦中重度二尖瓣狹窄或機械瓣膜置換的患者使用NOACs；(2) NOACs說明書上提到「用於非瓣膜性房顫患者卒中預防」，而指南所涉及的臨床試驗中對瓣膜性房顫和非瓣膜性房顫的定義千差萬別，這使得臨床醫生在針對合併瓣膜性心臟病（VHD）的房顫患者[分兩類，一類是所謂的「瓣膜性房顫」，另一類是「非瓣膜性房顫瓣膜病」 (valve disease under nonvalvular AF)]進行抗凝治療時常常產生困惑。
出現問題（1）的原因之一，來自於RE-ALING (Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves)試驗。該試驗是唯一一個對比NOAC和華法林在機械心臟瓣膜患者中抗凝效果的臨床試驗，由於達比加群組血栓栓塞和出血併發症明顯高於華法林而提前終止試驗。基於該試驗結果，後續的NOACs試驗均將機械心臟瓣膜患者排除在外。
相反，目前沒有證據證明二尖瓣狹窄的房顫患者對NOACs的反應有何不同。由於患有二尖瓣狹窄的患者其卒中風險明顯高於單純房顫者，考慮到其抗凝強度可能更高，自然伴隨更高的出血風險，而這類研究一般都是在葯企的贊助下進行的，為了使試驗結果更有利於藥物上市，所以這類患者也被排除在試驗之外。
針對問題（2），最近J Am Coll Cardiol發表了兩篇關於NOAC在房顫合併VHD患者的論文讓我們對部分房顫合併心臟瓣膜病的患者的抗凝治療有進一步的認識。
一篇文章回顧性分析了ENGAGE AF-TIMI 48 Trial的數據[1]，結果如下（摘取部分）：
1) 目的：探究依度沙班和華法林對伴或不伴瓣膜性心臟病的房顫患者有效性和安全性的影響。
2) VHD的定義：既往或基線超聲心動圖檢查證實至少有中度主動脈瓣/二尖瓣反流、主動脈瓣狹窄、既往行瓣膜手術（生物瓣置換、瓣膜修補、瓣膜成形）
3) 排除標準：中重度二尖瓣狹窄、機械心臟瓣膜患者
4) 干預措施：高劑量依度沙班：60mg qd，具有以下≥1項者調整為30mg qd（血Cr清除率30-49ml/min、體重≤60kg、使用P糖蛋白抑製劑者）；華法林：調整INR於2-3
5) 主要結局：卒中/系統栓塞事件
6) 安全終點：主要出血事件
7) 統計方法：多因素Cox風險比例模型
8) 結果：(僅摘取VHD亞組結果)與華法林相比，高劑量依度沙班對房顫合併VHD患者卒中/系統栓塞事件的HR：0.69，95% CI：0.44-1.07；主要出血事件的HR：0.74， 95%CI：0.53-1.02。（圖1）
9) 結論：(僅摘取VHD亞組結果)與華法林相比，高劑量依度沙班對房顫合併VHD者抗凝治療有效性和安全性相當。
另一篇Meta分析[2]，納入4個NOACs相關的III期臨床試驗的事後分析結果，對比NOACs和華法林對房顫合併VHD的有效性和安全性。4個臨床試驗的研究設計及事後分析結果見表1、圖2和圖3。
表1. 4個NOACs相關的III期臨床試驗的研究設計和部分結果
基於目前的證據，我們有理由認為部分合併心臟瓣膜病的房顫患者（除外中重度二尖瓣狹窄和機械瓣膜者）優先選用NOACs是合理的。由於以上研究均是基於事後分析的結果，初始研究（總人群）結果分析與亞組分析在硬終點上並不一致，故仍需要我們設計以合併瓣膜性心臟病的房顫患者為主體的RCT來進一步研究該問題。
從這個Meta分析中也暴露出目前該領域研究存在的問題，其中一個問題就是對於瓣膜性房顫和非瓣膜性房顫的定義不統一，使得上面4個研究的排除標準各不相同。
2014年AHA/ACC/HRS房顫管理指南中定義非瓣膜性房顫為「不伴風濕性二尖瓣狹窄、機械或生物心臟瓣膜、二尖瓣修復術的房顫」；2016年ESC指南中則定義為「瓣膜性房顫主要指伴風濕性二尖瓣疾病（主要為二尖瓣狹窄）或機械心臟瓣膜的房顫」。這就導致了「非瓣膜性房顫瓣膜病」這樣是似而非的概念。
可以看出，伴有風濕性二尖瓣狹窄和機械心臟瓣膜的房顫患者在兩個指南中均被列為「瓣膜性房顫」的範疇，於是有學者提出將這兩者合稱為「機械及風濕性二尖瓣房顫」（MARM-AF）。但是，由於機械瓣膜患者不推薦應用NOACs是基於一定的試驗依據（RE-ALING試驗，證據級別B），而中重度二尖瓣狹窄不推薦應用NOACs僅僅是基於專家意見（證據級別C），如果以後有專門針對後者的RCT試驗證實NOACs是有效且安全的話，那這兩者的抗凝選擇將大相徑庭，因此這樣的分類並不是太合理。Günter Breithardt教授為此給出了一種簡明的分類推薦[3]，見表2。
表2. 基於心臟瓣膜異常的房顫分類
該分類方法簡單明了且不易發生歧義，同時也有助於指導以後房顫伴心臟瓣膜相關疾病的抗凝研究。
參考文獻：
1. J Am Coll Cardiol 2017;69:1372-82
2. J Am Coll Cardiol 2017;69:1363-71
3. J Am Coll Cardiol 2017;69:1383-85
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