青黴素傳奇續：人類死亡率轉變的重大拐點

來自專欄 知識分子

?圖片來源：http://Pixabay.com

●●●

開發（二） 資金

讓我們的目光繼續凝視著1940年的英國。鄧恩學院的實驗團隊需要越來越多的青黴素。這個問題必須靠希特利去解決，而且前提是實驗室幾乎沒有任何資金。

實驗室一直被錢的問題所困擾。科研在當時主要有兩種資助模式：工業模式和慈善模式。德國製藥業是工業模式的典範。20世紀上半葉，在萊茵河兩岸集中著德國的幾大製藥行業巨頭，他們起家於染料公司，從染料擴展到化工，又由化工進入到醫藥。他們資金雄厚，在化學合成方面獨步世界。保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）和Hoechst AG公司的申凡納明（Salvarsan, 治療梅毒的首個有效葯）、多馬克博士和拜耳公司的磺胺葯就是在德國工業模式下成功開發的產品。

而鄧恩學院資金的來源主要靠捐贈，包括來自個人和洛克菲勒基金會，只有極少部分來自英國政府（英國醫學研究委員會）。而英國的製藥公司財力遠遜於德國的公司，並且對青黴素項目不感興趣。由於二戰，政府能提供的資金非常有限。醫學研究委員會每年提供的研究基金僅為300到550英鎊。即使來自洛克菲勒基金會的資金也遠遠不夠，比如在1936年基金會一次性提供了購買精密儀器的資金只有250英鎊。錢恩的年薪只有200英鎊，持續的經濟窘境使他長期處於焦慮狀態。直到1939年，實驗室的經濟情況才稍微好轉一些。洛克菲勒基金會那年提供了1300英鎊的資助，其中有300英鎊是希特利的薪水。

實驗室在各項開銷上能省就省。為了每年節省25英鎊，弗洛里關閉了樓里的電梯。實驗室的舊冰箱以前是手動的——如果看管人覺得冰箱溫度高了，就把壓縮機打開開始製冷。錢恩負責擴大和改造冰箱，最後花銷超出預算15英鎊。為此事弗洛里大發雷霆，並在隨後的數年裡時不時地跟錢恩提起此事，直到1948年錢恩離開鄧恩學院。

雖然在資金困窘的條件下最能展現希特利的心靈手巧，但在遇到特別棘手的問題時，希特利也只能採取極端手段。為了培養足夠量的青黴菌，希特利需要足夠大的容器。於是學院廚房裡的烤盤和糕點器皿總是莫名其妙地丟失。16個便盆神秘地從距離病理實驗室1.5英里的牛津大學醫院消失，又神秘地出現在病理實驗室里。

榮譽和衝突

1940年8月24日，弗萊明論文發表之後又過了11年零5個月，幾乎在德軍轟炸機開始大規模地出現在倫敦上空的同時，弗洛里團隊的關於青黴素的論文在著名醫學期刊「柳葉刀」上發表。論文只有短短兩頁，描述了青黴素在小鼠實驗中對葡萄球菌，鏈球菌和梭菌等病原體引起的感染的療效。

弗洛里團隊成員之間一直有著各種衝突。弗洛里要花很大精力平衡內部的各種關係。在經歷了幾次對論文署名順序的激烈爭論後，弗洛里乾脆規定實驗室的所有論文的作者按姓名字母順序排序。這篇「柳葉刀」論文就是這樣的。1941年弗洛里和希特利因為青黴素擴大化生產一事去美國。弗洛里沒有帶上錢恩，甚至都沒有事先通知他。雖然美國之行和錢恩的工作關係不大——他的主要任務是結晶青黴素，解決它的化學結構，錢恩還是大為惱火。他已經意識到青黴素有可能讓他得諾貝爾獎。他最大的擔心是弗洛里把他的榮譽奪走。作為一個猶太裔移民，他對自己有可能受到的不公平待遇極為敏感。（錢恩在戰後才知道，他在德國的母親和妹妹於1942年死於納粹集中營里。）他從未信任過弗洛里，而弗洛里對他的態度也一直很惡劣。

使事情更為複雜的是，弗洛里的夫人和情人都在他的實驗室里工作。大家基本是捏著鼻子容忍著彼此，竟然創造了改變世界的成果。

青黴素引起了媒體的注意，也引發了對這一成果的榮譽的爭奪。40年9月2日，59歲的弗萊明突然出現在鄧恩學院。據他說，他是想來看看用「我的舊青黴素」已經做了什麼。錢恩大吃一驚，「天啊，他還活著？！」

臨床

1941年1月，希特利的"作坊"已經生產出足夠多的青黴素，甚至達到了用到病人身上的量。服用青黴素的第一個志願者是Elva Akers, 一個癌症晚期病人。在注射了100毫克青黴素後，Akers幾乎立刻發高燒，並不時有癲癇發作。弗洛里和同事們的心都沉到了谷底。但錢恩和另一位化學家亞伯拉罕很快找到原因。引起Akers發燒的並不是青黴素，而是樣品中混有的雜質。他們又用更嚴格的提純方法——將樣品反覆過層析柱——製備了更純的樣品。第二次注射後，Akers沒有任何不良反應，既不發燒也不顫抖。

青黴素在人體的安全性被初步證明，下一步要看它的療效了。用青黴素治療的第一個病人是阿爾伯特?亞歷山大（Albert Alexander）。他是一個警察，1940年9月在自己家的玫瑰花園幹活時被花刺劃破臉。細菌——至少包括鏈球菌和葡萄球菌——的感染先從傷口開始，進而擴散到頭皮。他住院後，儘管服用了磺胺葯，病情還是越來越嚴重，感染已進到了肺部。到41年2月，亞歷山大渾身流膿，甚至左眼都有膿腫。他後來很快失去了左眼。

2月12日，200毫克的青黴素液（很久以後醫生們才知道，這時樣品的青黴素濃度不到5%）通過靜脈注射進入到亞歷山大的體內，之後每隔3小時再注射100毫克。僅過了一天，亞歷山大已經有了驚人的改善：他的燒退了，不流膿了，臉也不腫了。他甚至可以進食了。

問題是實驗室生產青黴素的速度遠遠比不上病人消耗的速度——病人一小時的劑量需要希特利的機器連續運轉幾天製備。弗洛里團隊通過小鼠實驗知道，青黴素可以很快通過尿液排到體外，尿中的青黴素仍有活性。所以醫生每次給葯後又多了一步，收集亞歷山大的尿，再用自行車送到鄧恩實驗室回收青黴素。（是的，這家醫院就是一年前16個便盆不翼而飛的那家。）

與亞歷山大同期接受青黴素治療的還有另外一個病人，亞瑟?瓊斯（Arthur Jones）, 一個15歲的男孩兒。他是因為臀部手術而受到感染。他和亞歷山大接受同樣的療程、同樣的劑量。到2月底，所有的青黴素，包括回收的，都用光了。瓊斯活下來了，而亞歷山大沒有。他於3月15日病逝。

在1941年的夏天，牛津團隊用青黴素治療了更多的病人——主要以兒童為主，因為兒童需要的劑量小。

要想進行更大的臨床實驗，要想用青黴素挽救更多的生命，僅靠鄧恩實驗室顯然是不行的。下一輪擴大的臨床試驗就需要數千克的純青黴素。在整個英國也找不到這種生產能力。在二戰的戰火席捲歐洲大陸時，世界上只有一個地方可以將青黴素產業化——美國。

產業化 美國之行和北方實驗室

1941年7月2日，在洛克菲勒基金會的資助下，弗洛里和希特利幾經周折，到達美國東海岸，尋求解決青黴素工業化生產的問題。他們隨身攜帶的最大的一筆財富是幾小瓶青黴素粉和青黴菌孢子。在這次高效率的行程中，通過朋友的介紹和洛克菲勒基金會的牽線，他們有機會和幾個關鍵人物見面討論，包括美國國家研究委員會執行委員會主席羅斯?哈里森 （Ross Harrison）、美國農業部植物工業局的一名真菌學家Charles Thom、美國科學研究與發展辦公室（OSRD）的醫學研究委員會（CMR）主席里查茲（Alfred Newton Richards）。

當時美國領先世界的是農業。農場、森林和牧場佔全國經濟的20%。與農業有關的科研項目和實驗室遍布全國，但最著名的是農業部的四大科研中心。7月14日，弗洛里和希特利拜訪了位於伊利諾州皮奧里亞市（Peoria, Illinois）的北方地區研究實驗室（簡稱「北方實驗室」），四大中心之一。在隨後的幾年裡，北方實驗室將完成將青黴素產業化最迫切的三項任務：1）找到了產率最高的青黴菌菌株; 2）找到最佳培養基配方，縮短黴菌的生長周期; 3）改善發酵技術。用傳統農業打比方的話，他們找到了「更好的種子，更好的土壤，更好的種植和收穫技術」。

「更好的種子」 在弗洛里訪問之前，北方實驗室已經通知科研人員在全世界範圍尋找、收集不同菌株的青黴菌。但產率最高的菌株是實驗室內部的一名叫瑪麗?亨特（Mary Hunt） 實驗員找到的。她經常去逛皮奧里亞的農貿市場, 看到發霉的水果和蔬菜就兩眼放光。1943年，她中了大獎, 淘了一個發霉的哈密瓜。20世紀40年代末期，世界上幾乎所有青黴素都來自那個哈密瓜上的黴菌及其後代。

「更好的土壤」 在尋找最適培養基配方的過程中，北方實驗室也比較運氣。在四十年代，美國盛產玉米。北方實驗室的一個主要任務是找到玉米等過剩農作物的工業用途。玉米漿是制玉米澱粉的副產物。實驗室的微生物和真菌學家安德魯?莫耶（Andrew Moyer）和遠道而來的希特利合作, 在幾周之內發現玉米漿加上糖竟然能將青黴素的產率提高了一千倍!（但希特利又一次受到不公平的待遇: 莫耶後來在相關的論文和專利上只屬了自己的名字，而故意省略掉希特利的名字。）

「更好的種植和收穫技術」 青黴菌通過發酵產生青黴素（二級代謝產物）。但迄今為止，青黴菌只在培養基（通常是瓊脂）表面發酵。青黴素的生產受二維平面的限制，即使把培養基鋪成足球場那麼大，產量也有限。北方實驗室發酵部門的負責人羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）首先提出了把釀造啤酒的深度發酵法照搬過來，從二維變成三維培養。深度發酵法已經被輝瑞用來生產檸檬酸。但與生產啤酒或檸檬酸不同的是，青黴素髮酵生產需要很嚴格的無菌條件。到1941年秋季，皮奧里亞團隊研製出一個類似攪拌洗衣機的旋轉鼓，還配有一個注射器，可以不斷地將無菌空氣引入到發酵液中。這樣的旋轉鼓將成為未來五年工業製造青黴素的主要裝置。

1941年9月，弗洛里結束了美國之行，回到了英國。但希特利沒有和他一起回來——按照弗洛里的指示，他先留在了北方實驗室，1941年12月他又去默克公司工作了6個月，直到1942年7月才回到英國。除了幫助青黴素項目取得了巨大進展外，希特利在美國的一年時間裡收穫了也失去了一份短暫的愛情。在北方實驗室工作時，他和也是剛來不久的瑞士訪問學者吉塔·布克哈德（Gita Burkhard）相識、相愛。這段浪漫隨著吉塔於41年9月返回瑞士而結束。同許多戰亂中浮萍漂泊的戀情一樣，他們一旦分開便再無相見之日。

美國現代製藥工業的誕生

OSRD的CMR負責人、弗洛里的朋友里查茲意識到青黴素對美國的重要性。1941年12月7日發生的日本襲擊珍珠港事件又增加了生產青黴素的迫切性。生產幾公斤的青黴素是不夠的，美國必須探索在戰鬥中抗感染的各種可能手段，準備的青黴素越多越好。里查茲開始推動了備戰的國家機器，並建立政府-企業聯盟共同解決青黴素問題。對美國更為有利的是，由於英國醫學研究委員會和洛克菲勒基金會的反對，牛津團隊沒有對青黴素申請專利保護。青黴素的開發權和生產技術的知識產權開始被OSRD，美國製藥公司和農業部控制。

美國政府需要招募合格的、足夠多的美國公司來提高青黴素產量。1943年，政府從申請的175家公司中選擇了17個，其中有現在大家都熟知的名字：默克，施貴寶、輝瑞、禮來、雅培和瑞士製藥公司羅氏在新澤西州的子公司。每個公司都被承諾可以免費獲得關於青黴素髮酵的所有信息，並可以獨立擁有自己在項目里產生的任何新技術的知識產權。就這樣，美國與化工、製藥有關的公司被分為兩個陣營：青黴素聯盟圈裡的和圈外的。

這些圈裡的公司當時並不能算真正的製藥公司：默克的主要產品是維生素，施貴寶以外科手術用的麻醉劑而聞名，而輝瑞最賺錢的產品是檸檬酸。但入選青黴素項目改變了他們的未來，並給他們帶來了大量的實惠。僅在1943年，CMR就批准了對青黴素進行研究的總計超過270萬美元的54份合同，並同意為生產商每百萬單位的青黴素支付200美元。此外，由戰爭生產委員會批准，製藥公司耗資近2300萬美元建了16家新的青黴素工廠。作為鼓勵，政府允許像默克和輝瑞這樣的公司在記賬時把他們的投資貶值期定為五年，以獲得優惠的稅收減免。戰爭生產委員會還花費了將近800萬美元的聯邦資金建了6家青黴素工廠。這些工廠在戰爭結束後被低價出售給私營企業。

?1944年8月14日Life雜誌上刊登的青黴素生產的廣告

青黴素聯盟給製藥行業帶來了巨大的變化。在1929年左右，藥物開發和製造業在美國利潤最高的行業里只能排第16名，到1944年它躍居為最賺錢的。這種領先地位將持續近二十年。在青黴素聯盟之前，這個行業是分散的，由數百家公司組成，沒有一家擁有超過3％的全國市場。1944年，20家左右的公司成為行業的領頭者，他們的產品總計占所有藥物市場的80％，而該市場已增長了十倍。這20名獲勝企業與其他公司的區別是，他們是圈裡的，擁有青黴素合同。每個獲得OSRD生產合同的公司都很快超過了其同行。從經濟角度而言，一份合同相當於"增加300名研究人員或1000萬美元的利潤"。這相當於把行業的其他競爭者按著不讓動彈，而讓圈裡的企業先領跑二十年。

1942年，在丘吉爾的督促下，英國製藥公司也加入了青黴素擴大化生產。1943年，英國的青黴素產量和美國差不多，但到了1944年，英國的總產量只有美國的四十分之一。

後續科研 化學結構

弗洛里很早就意識到，只有破解青黴素的化學結構，才有可能弄清它的抗菌機理，才有可能進一步改進它的結構和療效，才會充分發揮它在治療方面或科學突破的最大潛力。從1941年起，錢恩和亞伯拉罕繼續嘗試破解青黴素的化學結構。他們不斷提純青黴素，並試圖拿到它的結晶。

1942年，牛津大學的化學晶體學實驗室的多蘿西?霍奇金（Dorothy Hodgkin）開始與錢恩合作。她是X射線晶體衍射專家。錢恩和亞伯拉罕提供青黴素的晶體，她來分析。這種合作持續了3年。1945年，霍奇金終於解出了青黴素的化學結構。1964年，霍奇金憑藉破譯維生素B12的結構而獲得諾貝爾化學獎。迄今她仍然是英國唯一的獲得諾貝爾獎的女科學家。（霍奇金的故事很多很精彩。她熱愛中國，曾多次訪問中國。英國前首相撒切爾夫人是她的學生。她燦爛的一生需要我們仔細研讀。）

諾貝爾獎

在青黴素開發的過程中，弗洛里團隊不是一個完美的團隊。團隊主要成員來自三個不同的國家，雖然性格不合，但才能高度互補。弗洛里雖然有很多瑕疵，但他是一個承前啟後的關鍵人物，也是一個成功的領導。他知道僱人就雇最強的，即使自己不喜歡對方。他有遠見——他意識到要想大規模生產青黴素，美國是最合適的地方。他有網路——他依靠幾個朋友和熟人使他和希特利的美國之行取得最大效果。

弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利這些科學上的巨匠在生活中也是普普通通的人。他們也有喜怒哀樂。他們也會受慾望、虛榮心和恐懼所支配。當後人們仰望著他們立起的豐碑時，很少有人會知道他們曾經的焦慮和掙扎。

硝煙散盡，塵埃落定。1945年9月2日，第二次世界大戰結束。同年12月，弗洛里、弗萊明和錢恩因為青黴素而被授予諾貝爾生理或醫學獎。而做出巨大貢獻的希特利無緣諾貝爾獎，不能不說是一種遺憾。他是青黴素背後的無名英雄。

1945年12月10日，在二戰結束後的第99天，在斯德哥爾摩舉行的諾貝爾獎晚宴上，諾貝爾醫學院生物化學系主任Theorell教授向三位獲獎者致詞說："這一成果需要多年的辛勤工作，準確的直覺，深刻而廣泛的知識，密切的團隊合作和一些運氣。在歷史上最大的這場戰爭中，你們把青黴素奉獻給全人類。但青黴素的用途只與和平有關。它連一隻小鼠都傷害不了，卻能治癒一個人。"

弗洛里從瑞士領獎回來，帶了一套藍色的葡萄酒杯送給希特利。希特利把它們擺放在櫥櫃里，但從來沒有用過。他偶爾會拿出來看看——他喜歡這些酒杯的顏色。數年以後，有幾個酒杯摔碎了，他也絲毫不介意。他早已看淡世間滄桑。生活還要前行，科學依然繼續。

結語 青黴素在德國

到二戰結束，青黴素一直掌握在盟國手裡。德國在二戰期間未能開發、使用青黴素令人費解，但我們推斷可能有以下幾個原因：1）德國雖然在化工上處於領先的地位，但大部分化工資源被用來生產別的軍需品: 橡膠和汽油。2）德國製藥企業的強項是化工合成, 在發酵生產方面並不佔優勢。德國科學家也因為磺胺葯的成功而輕視青黴素。他們認為青黴素的化學結構不清楚，只能用「原始」的發酵方法生產，是科學的倒退。3）等德國人開始重視青黴素時，已經太晚了。到1945年，德國每月僅生產30克青黴素，只夠治療50名左右病人。在二戰末期, 德國僅有的生產青黴素的廠房也被盟軍轟炸殆盡。

青黴素的影響和意義

青黴素的成功開啟了抗生素的黃金時代。1943年，還在讀博士的艾伯特?斯卡茲（Albert Schatz）在美國發現了鏈黴素。1945年，義大利藥理學家朱塞貝?布羅楚（Giuseppe Brotzu）發現了和青黴素機理類似的頭孢菌素。在隨後的兩年里，廣譜抗生素四環素和氯黴素被發現並應用到臨床上。50年代又目睹了紅霉素、甲氧西林的開發和使用。

磺胺葯、青黴素和其它後續的抗生素使人類第一次可以治癒由細菌感染的疾病。人們的平均壽命大幅提高。僅以美國為例，從1938年到1956年，兒童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均壽命增加了十年以上。人口學家把這段時期稱為「死亡率轉變的重大拐點」。青黴素和其它抗生素創造了「現代醫學奇蹟的奇蹟」。

青黴素的研發過程幾乎成為現代醫藥研發過程的模板：生物現象的觀察、體外實驗、動物實驗、人的安全性實驗、擴大化生產、臨床實驗……和青黴素歷史不同的是, 在當代藥物研發過程中，弄清化合物的分子結構一定要先完成。

青黴素的獨特之處在於它是通過發酵過程生產的小分子葯。而這個發酵過程也成為如今生物蛋白葯的生產流程的模板。現各大藥廠廣泛使用的上游過程（細胞株的選擇和優化、細胞培養和收集）和下游過程（細胞分離或裂解、藥物濃縮和提純）中的很多概念和技術都來源於青黴素的發酵過程。

青黴素和抗生素黃金年代也改變了醫生這個職業。在20世紀30年代，美國醫生的組成很雜，混有很多非正規治療師。因為在當時的歷史條件下，醫學院培訓出來的醫生和其它流派的行醫者相比並不具優勢——他們在病菌感染疾病面前都一籌莫展。他們那時的主要職責不是治癒，而是安慰。但抗生素改變了一切。從磺胺、青黴素開始，更多更強大的藥物的出現，使得醫療行業需要更加集中的控制和監督。醫生增加了處方權——他們有權決定哪個患者用什麼葯。越來越多的新葯被認為藥性太強，副作用太大或者太容易被濫用而不能直接銷售給消費者。醫生成為這些藥物的看門人。這些更有影響力的醫生以新的方式接受培訓：醫學院校日益重視建立在最新，最「科學」的研究基礎上的分子生物學，生理學，微生物學和藥理學等課程。沒有掌握新方法的醫師逐漸被邊緣化。

後抗生素時代

日月如梭，光陰荏苒。時間到了21世紀，抗生素抗性成為威脅人類生存的最大危機之一。細菌繁殖快，突變也快，而且它們之間可以交換對生長有利的基因。從這點來說，出現對任何抗生素產生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的濫用，尤其是在農業和養殖業中的大規模使用，加速了這一過程。而對我們更為不利的是，今天新開發的抗生素寥寥無幾。由於經濟的原因，各大製藥公司沒有足夠的動力去開發新的抗生素。開發任何新葯都耗資耗時，但抗生素上市後，或由於開處方時的嚴格限制而銷量受到影響，或由於抗性病菌的出現和蔓延而很快失去使用價值。沒有國家的政策支持，藥廠連研發的成本都收不回來。

?自2016年以來，第一個已知的廣泛耐藥性傷寒疫情正在巴基斯坦蔓延。2018年2月，一個得了傷寒的嬰兒在巴基斯坦的一家醫院裡接受治療。

如果任由抗生素抗性的繼續惡化，人類很有可能進入後抗生素時代，在一百年後再次對病菌感染無能為力。我們有可能又回到了文章開頭那副漫畫里的時代。我們絕不希望看到，弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利和霍奇金等人用汗水和才智換來的成果付之東流。群星閃耀的青黴素時代不應該只是數萬年來人類在微生物統治下奮起反抗的曇花一現。

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用，公眾號、報刊等轉載請聯繫授權: Rebecca.du@lavfund.com

參考資料

1. Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine William Rosen Viking (2017)

2. The Demon under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor』s Heroic Search for the World』s First Miracle Drug. Thomas Hager. Three Rivers Press (2006)

3. The Mold in Dr. Floreys Coat: The Story of the Penicillin Miracle Eric Lax Henry Holt and Co. (2004)

4. http://www.wikipedia.org/

5. Imaging the Post-Antibiotics Future Maryn McKenna 11/20/2013 http://medium.com/@fernnews/imagining-the-post-antibiotics-future-892b57499e77

6. 『We』re Out of Options』: Doctors Battle Drug-Resistant Typhoid Outbreak Emily Baumgaertner The New York Times 04/13/2018

7. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-speech.html

製版編輯：黃玉瑩 |

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用

公眾號、報刊等轉載請聯繫授權

copyright@zhishifenzi.com

商務合作請聯繫

business@zhishifenzi.com

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

推薦閱讀：