這個動物模型，對糖尿病研究很有用

來自專欄 中科院之聲

根據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation, IDF）2017年統計數據，在全球範圍內，每6個新生兒中將有1個受到妊娠糖尿病的影響。同時，約有110萬兒童患有 I 型糖尿病。20-79歲成年人中，約有4.24億患有糖尿病，即每11個人中就有1個人患有糖尿病。如果不採取任何措施，到2045年，將有6.28億成年人患有糖尿病，即每10個人中將有1個人患有糖尿病。而且，據 IDF 估算，2017年約有400萬人死於糖尿病，相當於每8秒鐘就有1個人會死亡，超過了肺結核、瘧疾與 HIV 致死人數的總和。

上面這些數據是不是讓你大吃一驚了？當我們還沒有真正地意識到糖尿病的危害性及嚴重性時，它已經悄悄地將魔爪伸向了我們。

那麼，什麼是糖尿病？糖尿病又是如何產生的呢？我們首先了解一下血糖平衡（圖1）。機體的血糖平衡主要依賴於胰高血糖素和胰島素。胰高血糖素和胰島素的作用是相反的。當機體血糖水平降低時，胰腺α細胞分泌胰高血糖素，作用於肝臟，促進肝糖原的分解和葡萄糖異生，從而使血糖升高，維持機體器官特別是大腦的能量供給。反之，當機體血糖水平升高時，胰腺β細胞分泌胰島素，作用於肝臟，使葡萄糖變成肝糖原儲存起來，同時抑制葡萄糖的生成，從而使血糖降低。

圖1 血糖平衡的維持（圖片來自百度百科）

糖尿病是由於患者機體胰島素分泌不足或利用障礙，導致血糖長期高於正常值的一種代謝性疾病，主要包括 I 型，II 型和妊娠糖尿病。I 型糖尿病患者主要因為自身免疫反應導致胰島 β 細胞損傷或缺失，胰島素缺乏而引起的，需要終生注射胰島素。II 型和妊娠糖尿病患者可以正常地合成胰島素，主要由於胰島素受體敏感性下降，導致胰島素相對缺乏而引起的，一般通過健康的飲食和適當的鍛煉可以維持血糖平衡。但是，說起來容易做起來難，很多 II 型糖尿病患者最後都需要使用胰島素維持血糖平衡。

此外，長期的高血糖還會損傷機體的多個組織器官，引發心腦血管疾病、下肢截肢、失明、慢性腎衰竭等影響終身的併發症（圖2）。其中，心腦血管併發症就造成了50%糖尿病患者死亡。

圖2 糖尿病併發症（圖片來自百度百科）

目前，糖尿病及其併發症的治療已成為社會沉重的經濟負擔，各國科學家都在努力尋找有效的治療靶點，希望能夠預防和治療糖尿病。

2017年11月，中科院遺傳發育所許執恆團隊對一個叫做「cTAGE5」的基因產生了較大興趣。科研人員構建了一個小鼠模型，將小鼠胰腺 β 細胞中的 cTAGE5 基因敲除。他們發現，cTAGE5 基因敲除後，小鼠血糖明顯升高，胰島素水平顯著下降，失去了對血糖的正常調節作用。因此，科研人員認為 cTAGE5 胰腺 β 細胞中特異性敲除小鼠可以作為一個理想的用於糖尿病相關研究的動物模型。

通過分子機制的研究，科研人員發現，cTAGE5 基因敲除後，阻滯了包含胰島素原的 COPII 有被囊泡從內質網到高爾基體的運輸（圖3），而胰島素是由胰島素原在高爾基體細胞器中剪切形成的。當胰島素原運輸受阻時，胰島素生物合成減少，造成小鼠糖尿病。

圖3 cTAGE5 調控胰島素原囊泡運輸模式圖（圖片來自 The Journal of Cell Biology）

在野生型小鼠中，包含胰島素原（藍色小球）的 COPII 有被囊泡（灰色大球）在內質網上進行裝配，裝配完成後，從內質網向外釋放；而在 cTAGE5 基因敲除小鼠中，COPII 有被囊泡不能被正確組裝，影響了胰島素原的正常運輸，導致胰島素原積累在內質網中（黃色小球）。

這個發現使他們非常興奮。COPII 有被囊泡的直徑大小一般為60-90 nm，不能承載大分子物質的運輸。根據已有的文獻，cTAGE5 主要通過調控 COPII 有被囊泡的大小，協助大分子物質的運輸。但是，胰島素原是一個只包含110個氨基酸的小肽分子，可以很容易地被裝配進入 COPII 有被囊泡，提示 cTAGE5 有可能在胰腺 β 細胞中具有新的生物學功能。

通過進一步的分子機制探索，科研人員發現，cTAGE5 通過與 V-SNARE 蛋白 Sec22b 相互作用調控了 COPII 有被囊泡的形成與釋放，從而影響胰島素原的運輸，首次證實了 cTAGE5 在小分子物質的運輸與分泌中也起著很關鍵的作用。

我們可以通過進一步探索 cTAGE5 在機體糖代謝中的作用，為解析糖尿病發病機制和開闢新的糖尿病治療途徑，包括藥物靶點的發現及臨床藥物試驗等提供理論基礎及動物模型。

作者：范俊婉

來源：中國科學院遺傳與發育生物學研究所