Nature：開創腸道微生物組研究新時代！新方法鑒定出導致結腸炎的腸道細菌

來自專欄 SCI-Hub

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員清除了微生物研究領域的一個重大的障礙：他們設計出並成功地使用一種方法來梳理腸道細菌與疾病之間的因果關係。他們說，這種被稱作微生物組三角測量（microbial triangulation）的方法可能並不僅僅是推動微生物組和疾病之間的關聯性研究，而且也可能會闡明這兩者之間真正的因果關係。相關研究結果於2017年12月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Moving beyond microbiome-wide associations to causal microbe identification」。 通過小鼠中開展實驗，這些研究人員鑒定出一種之前未知的腸道微生物，它能夠抑制腸道炎症並阻止嚴重的結腸炎。他們說，這一發現為在炎症性腸病患者中對這種新鑒定出的腸道微生物作為一種益生菌療法進行測試提供了強有力的證據。

炎症性腸病的特徵是腸道慢性炎症。據美國疾病控制預防中心（CDC）的統計數據，在美國，有高達130萬人患上這種疾病。 這種方法涉及逐漸地縮小細菌物種以便鑒定出調節特定疾病風險的特定微生物。在當前的這項研究中，這些研究人員據此鑒定有益的保護性細菌。 論文共同通信作者、哈佛醫學院微生物學與免疫生物學系教授Dennis Kasper說，「我們的方法能夠幫助科學家們從成千上萬種目前被認為可調節健康的微生物中找出特定的細菌。如果這個領域不想僅停留在過去的微生物與疾病之間的關聯性研究上，我們就需要一種新的方法來可靠地梳理出腸道細菌和疾病之間的因果關係。我們相信我們的方法實現了這一點。」 在過去的十年中，接二連三的研究已鑒定出上千種共生微生物，並且對觀察到的微生物群體與眾多疾病（包括糖尿病、多發性硬化症和炎症性腸病）是否出現之間可能存在的關聯性進行分門別類。然而，科學家們不知道特定微生物的存在或者它們的數量變化是否和如何影響健康，而且也不清楚某些微生物是無辜的旁觀者，僅僅是疾病的標誌物，還是它們是造成傷害或為抵抗某些疾病的作用者。 這項研究的最終目標並不僅是確定一種微生物是否促進或降低一種特定疾病的風險，而是發現能夠用於治療的微生物和它們產生的分子。 論文共同通信作者、哈佛醫學院兒科研究員Neeraj Surana說，「最終目標是闡明疾病機制，然後鑒定出能夠用於治療、逆轉或預防這種疾病的微生物分子。」

老式的偵探工作在這項新的研究中，Kasper和Kasper對攜帶著不同的腸道細菌群體的幾組小鼠的腸道微生物組進行了比較。 這些研究人員首先利用兩組小鼠開展研究。一組小鼠與人腸道微生物組一起進行培育，因而它們攜帶著通常存在於人腸道中的微生物。另一組小鼠攜帶著正常的小鼠腸道微生物組。當他們給這些小鼠注射一種觸發腸道炎症（即結腸炎）的化合物時，攜帶著人腸道細菌的小鼠免受這種疾病的影響。然而，攜帶著典型的小鼠腸道細菌的小鼠出現了嚴重的癥狀。 接下來，這些研究人員將所有的小鼠放在同一個生活空間里。僅僅短短的一天共同生活就導致它們對這種疾病作出的反應發生顯著的變化。起初抵抗結腸炎的小鼠開始顯示出較為嚴重的癥狀，而易患上結腸炎的小鼠越來越強地抵抗這種疾病的影響，產生的癥狀也比較溫和。這種概念驗證研究表明在共同的生活空間中發生的腸道細菌交換能夠導致這些小鼠應對這種疾病的能力發生變化。 大海撈針 調節疾病的微生物隱藏在每隻小鼠中存在的數百種腸道細菌物種中。但是考慮到每組小鼠在它們的腸道中存在著700～1100種細菌物種，科學家們如何能夠鑒定出真正地在結腸炎中發揮重要作用的那種細菌呢？為此，Kasper和Kasper首先分析每組小鼠中的每隻小鼠的腸道微生物組成，比較它們在共享相同的生活空間之前和之後的腸道微生物譜。為了鑒定出微生物嫌犯的身份，他們研究了數量稀少或豐富的微生物，並追蹤它們與結腸炎嚴重程度之間的關係。換言之，他們推斷致病性微生物的數量會這種疾病的嚴重程度升高或下降。僅有一種微生物群體符合這種情形---一類被稱作毛螺菌科（Lachnospiraceae）的細菌，即一類通常在人類腸道和其他的哺乳動物腸道中發現的細菌。

為了查明毛螺菌科中的哪種細菌調節對結腸炎作出的反應，這些研究人員分離出一種細菌物種，並將它移植到易患結腸炎的小鼠中。為了進行比較，他們也將來自不同細菌科的細菌物種移植到這些小鼠中。唯一能夠保護這些易患結腸炎小鼠免受這種疾病攻擊的細菌是一種之前從未被描述過的微生物，它是這些研究人員從接受過人糞便移植的小鼠腸道（它們因而具有人腸道微生物組）中分離出的。顯著的是，這種細菌並不存在於具有小鼠腸道微生物組的小鼠中。鑒於它的免疫保護性質，Kasper和Surana將這種新發現的細菌命名為Clostridium immunis。 這些研究人員說，總之，這些實驗表明將可能的微生物嫌犯數量降低到單個細菌物種水平不僅是可行的，而且在鑒定出特定的調節疾病的微生物中發揮著至關重要的作用。

參考資料： Neeraj K. Surana & Dennis L. Kasper. Moving beyond microbiome-wide associations to causal microbe identification. Nature, Published online: 06 December 2017, doi:10.1038/nature25019

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