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【科普】B細胞の養成之路(七)終

【科普】B細胞の養成之路(七)終

來自專欄 生物超循環

前文鋪墊了那麼多,我們今天終於要說到B細胞和T細胞的相遇啦!

正如T細胞激活需要兩個信號(TCR和co-stimulatory),B細胞的激活也需要兩個信號。

上圖是一個需要T細胞幫忙的例子。

在抗原是蛋白質的情況下,B細胞必須要T細胞的幫助。

為了在表面上表達MHC抗原,BCR首先會吞掉蛋白質,然後將其碎片承載到MHC上。如果有T細胞的TCR能和這個MHC抗原互相作用,那麼T細胞就會給B細胞一個「活下去並且多多複製!!」的信號:

  • 這個信號可以是T細胞表達CD40L來刺激B細胞上的CD40,B細胞的CD40收到信號後,會激活下游的NFkB,產生一些反死亡因子,比如說Bcl2;
  • T細胞給的信號也可以是cytokine,比如IL21,可以刺激STAT3來增強B。
    • 其它的cytokine也會參與,比如IFNg,IL6,IL4,TGFb, etc

下圖可以做一個很好的總結:

那有小夥伴就問,有沒有不需要依賴T細胞的反應呢?

當然有了。如果這個抗原有著高度重複的結構,比如polysaccharides(細菌的細胞壁組成),那麼當BCR識別這個抗原的時候,同時TLR識別細菌的其它部分,比如LPS, 那麼下游的NFkB就被激活了。

關於linked recognition.

剛剛說過B細胞需要T細胞的幫忙。這個T細胞來頭也不小,在遇到B細胞之前,它是naive CD4, 需要被DC所激活。激活方法就是要DC把抗原通過MHC2表達,然後能識別MHC抗原的CD4就會被激活。

說到naive CD4 T, 它們的TCR庫非常豐富,同時也意味著,它們對於一個特定抗原的特意性佔比很低,一萬個細胞里可能只有一個CD4會識別一個特定的抗原。假設B細胞BCR的特異性也是一萬分之一,那麼B細胞能和T細胞成功識別的機率就是=1萬 x 1 萬= 1的八次方分之一。

如此艱難的相遇,是需要好好安排的。

下圖是一張spleen的結構。

如前文說的,成熟的B細胞,即follicular B,在未被激活的時候,安靜地呆在follicle裡面。同時,未被激活的T安靜地呆在藍色區域中。

而當細菌入侵的時候,

  • 在follicle裡面,FDC或者macrophage會將抗原傳遞給B細胞,B細胞會表達CCR7,同時移動到藍黃區域交界處。
  • 在藍色區域里,T細胞受到DC表達的MHC抗原的激活,會有一部分表達CXCR5,移動到藍黃區域交界處;另一部分激活的T細胞會變成effector T。
  • 藍黃交界處,T細胞和B細胞終於相遇了。
  • 2-3天之後,B細胞移到follicle的邊緣,形成primary focus;一些T細胞則也進入了follicle,成為了Tfh細胞

下圖可以概括整個過程:

當然,並不是所有的B細胞最終都會成為primary focus.

有一部分細胞會聚集在follicle中,形成germinal center(GC),如下圖。有GC的follicle也叫2nd lymphoid follicle。

那麼primary focus和germinal center有什麼區別呢?

  • primary focus主要生產plasmablasts (前5天)
    • plasmablasts是擁有著激活的B細胞特點但又能同時製造抗體的細胞,生產的抗體以IgM為主,可以提供快速的抗體反應。
  • germinal center 主要生產plasma (3-4周的時候)
    • plasma是經歷了somatic hypermutation以及class switching的B細胞,它所生產的抗體具有非常高的特異性;
    • plasma最終會進入骨髓,長期產生抗體。

那麼在germinal center的B細胞是如何經歷突變並具有了高特異性了的呢?

首先,我們來看一看GC的結構。

由dark, light,和mantle區域組成,外面圍繞著的是T細胞區域。

  1. 在GC dark區域的B細胞會經歷somatic hypermutation突變。

2. 經歷完突變的B細胞會移動到light區域,用它的BCR去和DC粘連的抗原所接觸。如果BCR能成功識別抗原的話,就會吞掉抗原,然後在表面形成MHC抗原。如下圖。

3. 如果B細胞表達MHC抗原,會被Tfh的TCR所識別,那麼B細胞就能通過T細胞的CD40L受到存貨信號。

4. 存活的B細胞會回到dark區域中,發生新的一輪突變。

這樣來幾輪兒下來之後,B細胞所產生的BCR對抗體的特異性會非常高。如下圖。

這樣,B細胞所生產的抗體的特異性就非常之高了。

剛才還提到了FDC,它的長相如下圖:

它的觸手上會通過complement receptor粘連著非常多的原始抗原:

那麼這些抗原又是如何如而來的呢?

事實上,抗原進入淋巴結之後,會被一群寄居在SCS的macrophage抓住,和正常的macrophage不同的是,這些SCS macrophage並不會把這些抗原吞下去,而是把它們粘在表面,因此,B細胞就會去接觸這些抗原,之後,B細胞會把這些抗原帶給FDC,FDC則會用觸角連住這些抗原,並且長久地保存。


結尾

從一開始的未成熟B到成熟B,從VDJ recombination到somatic hypermutation, 各種各樣的酶和蛋白質在精細的微環境下互相配合,直到最後B細胞生產出具有高精確度的抗體。這一系列的過程複雜而又精密,各個成員的配合緊密相連。所以說,生物真的是擁有一個非常奇妙的系統。上帝的創造太令人折服了。

關於B細胞的系列介紹就是這麼多了,之後或許會有關於介紹抗體isotype的文章。

接下來要開始更新T細胞的養成了。敬請期待哦。


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