一文讀懂放化療為主的小細胞肺癌的診斷，病理，分期和治療（下）

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小細胞肺癌的放射治療

小細胞肺癌主要以放化療為主，手術很少參與到小細胞肺癌的治療中。放射療法使用高能射線（如X射線）或粒子線殺死癌細胞。

什麼時候使用放射療法？

根據小細胞肺癌（SCLC）的分期和其他因素，放射治療可能在如下幾種情況下使用：

• 胸部放療：在局限期小細胞肺癌，可以同時給予放療和化療來治療胸部腫瘤和淋巴結。同時給予化療和放療一起被稱為同步放化療。如果可以耐受，放療最好從第一次或第二次化療開始。
• 胸部放療：化療結束後也可給予放射治療。這有時用於治療廣泛期小細胞肺癌，化療後再放療（序貫放化療）也可用於局限期無法耐受同步放化療的患者。
• 預防性全腦放療PCI：小細胞肺癌經常擴散到大腦，可以給大腦進行放療以幫助降低癌症擴散的機會，這就是所謂的預防性全腦照射PCI。這最常用於治療局限期SCLC患者，但它也可以幫助一些廣泛期SCLC患者。
• 姑息性放療：放療可以用來縮小腫瘤，緩解（減輕）肺癌癥狀，例如疼痛、出血、吞咽困難、咳嗽、呼吸急促，以及其他器官擴散轉移引起的問題例如腦轉移和骨轉移。

放射治療的類型：

通常用於治療小細胞肺癌的類型是外放射治療（EBRT），即從身體外部釋放輻射並將其集中在癌症上。

在治療開始之前，需要接受定位CT掃描，放療醫生和團隊需要仔細評估，以找到正確的角度將射線瞄準腫瘤，並給出適當的輻射劑量。也就是放療醫生進行放療靶區的勾畫（照射的範圍），給出放療的劑量，而放療物理師通過計劃設計將之進行實現，使得放療加速器能按照給定的照射範圍給出合適的照射劑量。

GTV是腫瘤區（gross tumor volume），指腫瘤的臨床病灶，通過臨床檢查、CT/MRI/PET能夠診斷出的、可見的、具有一定形狀和大小的惡性病變的範圍。包括原發灶、轉移淋巴結和其他轉移灶。

PTV是計劃照射靶區（Planning Target Volume ），因此需要考慮微轉移以及多次照射時體位的偏差和呼吸運動對靶區的影響，因此會比GTV範圍要大。

放療很像接受X光檢查，但輻射更強烈。放療本身是無痛的，無需麻醉。每次治療只持續幾分鐘到十幾分鐘，雖然擺位時間-讓患者進入固定放療姿勢-通常需要更長的時間。

通常，放射治療作為小細胞肺癌初始治療的一部分，每天一次或兩次，每周5天，療程持續3至7周。放療緩解癥狀和預防性全腦照射療程更短，通常不到3個星期。

近年來，新的外照射技術已被證明有助於醫生在更精準的治療肺癌的同時降低對附近的健康組織的輻射暴露。這些措施包括：

• 三維適形放射治療（3D-CRT）：三維適形放療採用專用的計算機程序來精確找出腫瘤的位置。輻射光束是從幾個方向瞄準腫瘤的，這樣就降低了對正常組織的損傷。
• 調強放射治療（IMRT）：IMRT是一種先進的三維治療方法。它使用電腦驅動的機器，在病人接受放療時移動。隨著光束從幾個角度形成並瞄準腫瘤，光束的強度可以調整，以限制到達附近的正常組織劑量。如果腫瘤靠近脊髓等重要結構，這種技術最常用。現在許多主要的癌症中心都使用IMRT。
• 調強放射治療的一個實現方式是容積調強（VMAT）技術。VMAT使用機器繞著身體旋轉一圈時，能迅速地進行調強照射。每次治療只需幾分鐘。

放射治療可能的副作用，放射治療的常見副作用包括：

• 治療部位的皮膚變化，程度從輕微發紅到起泡和脫皮
• 脫髮（僅僅在接受照射部位）
• 疲勞
• 噁心和嘔吐
• 食欲不振和體重減輕

這些副作用大部分在治療後消失，但有些可以持續很長時間。當接受同步放化療時，副作用往往更嚴重。

胸部的放射治療可能會損傷肺部，可能導致咳嗽、呼吸困難和呼吸急促（嚴重的會發生放射線肺炎）。這些通常在治療結束後有所改善，但有時不會完全消失。

食管位於胸腔中間，可能會暴露在輻射中，這可能在治療中或治療結束後短期內導致咽喉痛和吞咽困難（放射性食管炎）。這可能會讓人很難吃除了軟食物或液體以外的東西。

在化療後癌症縮小的病人中，頭部的放療降低了癌症擴散到大腦的風險。這就是所謂的預防性腦照射（PCI），它已被證明延長這些患者的生命。

對大腦大區域的放射治療有時會導致記憶力喪失、疲勞、頭痛、思考困難或性慾減退。通常這些癥狀相比那些已經擴散到大腦的癌症是很輕微的，但它們會影響生活質量。關於預防性腦照射，目前更先進的調強放療技術可以很好的保護腦內的海馬功能區，建議參考文章：海馬保護的托姆刀（Tomotherapy）全腦放療。

了解更多關於放療信息可閱讀文章腫瘤放療深度科普：重要常識和基本概念；搞清楚放療流程，明明白白的接受放療；放療的歷史、現狀和未來：為腫瘤病人謀福利；放療副作用深度科普之一：概述篇

小細胞肺癌的化療

化療是將抗癌藥物注入靜脈或口服。這些藥物進入血液並進入全身，使這種治療對身體任何部位的癌症都有用。

什麼時候可以接受化療？

化療通常是治療小細胞肺癌（SCLC）的一部分。這是因為小細胞肺癌通常在發現的時候已經擴散（即使在影像檢查中看不到擴散），而其他的治療，如外科手術或放射治療，都是局部的，不會到達有癌細胞的所有部位。

對於局限期SCLC患者，化療常伴隨放射治療。這就是所謂的同步或序貫放化療。

對於廣泛期SCLC患者，單純化療是主要治療手段（儘管有時也有放射治療）。

一些總體健康狀況不好的病人可能不能耐受劇烈的化療。但年齡本身並不是不接受化療的理由。

治療小細胞肺癌的藥物

SCLC一般採用化療藥物聯合治療，和非小細胞肺癌的化療藥物不一樣。最常用的化療方案是依託泊苷或伊立替康加鉑類藥物如順鉑或卡鉑，最常用的組合：

• 順鉑和依託泊苷
• 卡鉑和依託泊苷
• 順鉑和伊立替康
• 卡鉑和伊立替康

醫生按周期給予化療，經過一段時間的治療（通常1至3天）後休息一段時間，給身體恢復的時間。每個周期一般持續3至4周，初始治療通常為4到6個化療周期。

對於局限期小細胞肺癌患者，在幾周內每天給予化療加放療。廣泛期癌症患者一開始需要接受3至4個月的化療。

如果癌症在治療期間惡化，或治療結束後複發，可能會使用其他化療藥物。藥物的選擇在一定程度上取決於癌細胞是多久再次複發生長的。（癌症複發間隔的時間越長，對進一步治療就越有可能有反應。）

• 如果癌症在治療後6個月以上複發，它可能會再次對第一次使用的化療藥物作出反應，因此可以再次嘗試。
• 如果癌症複發短於6個月，或者在治療期間癌細胞持續增長，用同樣的藥物進行進一步治療可能不會有幫助。如果再給化療，大多數醫生更喜歡用一種不同的藥物來治療副作用。最常使用的是拓撲替康，可以通過靜脈（IV）給與或口服。

進展或複發的小細胞肺癌很難治療，所以如有可能，參與新療法的臨床試驗可能對某些人是一個好的選擇。

化療可能的副作用

化療藥物會引起副作用。這取決於所給藥物的種類和劑量以及治療的時間。化療中一些常見的副作用包括：

• 脫髮
• 口腔潰瘍
• 食欲不振
• 噁心和嘔吐
• 腹瀉或便秘
• 感染機會增加（由於白血球過少）
• 容易挫傷或出血（血小板過少）
• 疲勞（紅細胞過少）

這些副作用通常在治療後消失。有很多方法可以減輕這些副作用。例如，藥物有助於預防或減輕噁心和嘔吐。

有些藥物可能有特定的副作用。例如:

• 順鉑和卡鉑等藥物可損傷神經末梢，這叫做周圍神經病變。它有時會導致癥狀（主要在手和腳），如疼痛，燒灼感或刺痛感，對冷或熱的敏感性或虛弱。大多數人的這種情況在治療結束後消失或好轉，但在某些人中可能持續很長時間。
• 順鉑也可能導致腎臟損害。為了防止這種情況發生，醫生在給葯前和之後給病人靜脈注射大量靜脈輸液（靜脈水化）。

了解更多關於化療的信息信息可閱讀文章化療相關的營養和飲食支持；腫瘤患者的骨髓抑制及家庭自我護理；癌症化療深度科普系列之一：基本概念；癌症化療深度科普系列之二：化療的副作用、應對及管理；癌症化療深度科普系列之三：如何照顧化療的患者？；癌症化療深度科普系列之四：口服化療葯；如何預防和控制放化療引起的噁心和嘔吐？

小細胞肺癌的外科治療

外科手術很少作為小細胞肺癌（SCLC）的主要治療手段之一，因為癌症通常在被發現時就已經擴散了。

偶爾（不到5%的患者），小細胞肺癌確診是僅有單發肺腫瘤，沒有擴散到淋巴結或其他器官，此時手術可能是這些早期癌症的一個選擇，通常在術後還需要接受額外的治療（化療，通常伴隨放療）。

如果小細胞肺癌在非常早期（T1/T2，N0，M0），可能可以通過手術治療，那麼首先要做肺功能檢查，看看患者在手術後是否還能保留足夠的健康肺部組織。其他檢查包括檢查心臟（心電圖）和其他器官的功能，以判斷患者是否足夠健康能夠耐受手術。

因為外科手術對絕大多數小細胞肺癌（超過95%的患者）毫無幫助，醫生也要確保癌症還沒有擴散到肺的淋巴結。這是為什麼在術前常常需要進行縱隔鏡檢查或其他檢查來確認的原因。如果癌細胞已經擴散到淋巴結，另一個肺和/或遠處，那麼手術不會有任何幫助，反而加速患者死亡。

肺癌外科手術的類型

可以用不同的手術治療小細胞肺癌：

• 全肺切除術：這個手術切除了整個肺。
• 肺葉切除：肺有5個肺葉（右肺3個，左肺2個）。在這個手術中，有腫瘤的整個肺葉被切除。
• 肺段切除或楔形切除術：在這些手術操作中，僅僅有腫瘤的肺葉部分，而不是整個肺葉被切除。
• 袖狀切除術：一段大氣管被切除，並對肺進行複位。

在這些手術中，附近的淋巴結也被切除來尋找可能的癌症擴散。這些手術需要全身麻醉，通常是通過胸側肋骨之間的手術切口進行開胸手術。

當患者從手術中醒來時，醫生會從胸腔中插入一根管子並鏈接在一個特殊的吸引器上，以使肺部多餘的液體和空氣排出體外。一旦液體和空氣泄漏停止，醫護人員會撤除引流管，大多數人在手術後大約要在醫院住院一個星期左右。

肺癌外科手術的可能風險和副作用：

肺癌手術是一個大型手術，可能有嚴重的副作用，這就是為什麼外科手術並不適合每個患者的原因。雖然所有的手術都有一定的風險，但風險在一定程度上取決於手術的範圍，手術團隊的水平和病人的健康狀況。

手術中和術後不久可能出現的併發症包括麻醉反應、失血過多、腿部或肺部的血液凝塊（會造成嚴重的致命的肺栓塞）、傷口感染和肺炎。在極少數情況下，患者可能沒法從手術中倖存下來。

從肺癌手術中恢復通常需要幾個星期到幾個月的時間。開胸手術時，外科醫生必須展開肋骨到達肺部，所以手術切口附近的部位會在手術後疼痛一段時間。患者活動將至少會受限一個月。

如果除了癌症外，患者的肺部狀況良好，如果一個肺葉甚至整個肺都被切除了，患者通常可以在一段時間後恢復正常的活動。

如果患者還有另一種肺病，如肺氣腫或慢性支氣管炎（在重度吸煙者中很常見），患者可能會在手術後出現呼吸短促。

了解更多關於外科手術的信息可閱讀文章史上最強癌症外科手術科普；腫瘤外科學進化簡史：為患者謀福利。

小細胞肺癌不同分期的治療選擇

由於實用原則，小細胞肺癌（SCLC）常被分為局限期或廣泛期。在大多數情況下（約2/3的患者），小細胞肺癌在發現的時候已經擴散（即使在影像檢查中沒有發現擴散），所以如果病人一般情況良好的話，化療通常是治療的一部分。小細胞肺癌的治療以放療和化療為主，極少數情況下手術。治療方案主要因臨床分期而異。

如果患者吸煙，此時能做的最重要的事情之一就是戒煙。研究表明，診斷肺癌後停止吸煙的患者往往比不吸煙的患者有更好的結果。

肺癌病人，包括小細胞肺癌病人就診的首診醫生（或內科醫生推薦的第一個接診醫生）一般均為外科醫生。外科醫生在小細胞肺癌中治療的地位非常有限，因小細胞肺癌進展較快，極少數病人（少於5%）在就診時是T1、T2期（有手術的可能性）。因而建議病人就診後，一定要明確病理診斷（是否是肺癌，是小細胞還是非小細胞肺癌）和分期，是幾期？是局限期還是廣泛期？具體的T、N、M是什麼？不管有沒有手術的適應徵，建議諮詢其他肺癌專業的醫生，包括放療醫生和化療醫生。切記，首診醫生不一定是你應該接受治療的醫生，不適合手術接受了開刀，會縮短壽命，增加花費，增加痛苦，百害而無一利。

一、局限期SCLC治療

1、I期小細胞肺癌

如果肺部只有一個小腫瘤，並且沒有淋巴結或其他地方癌症轉移的證據，醫生可能會建議手術切除腫瘤和附近的淋巴結。

很少（少於5%）有小細胞肺癌患者適合這種治療方法。如果患者健康狀況良好，能承受全部或部分肺切除，這可能是一種選擇。

在手術前，醫生需要通過縱隔鏡檢查或其他檢查看癌症是否擴散到胸部的淋巴結，如果癌細胞已經擴散，手術不是一個好的選擇。

患者手術後一般接受化療。如果在被切除的淋巴結中發現癌症，通常也建議放射治療。放療通常是在給與化療時同步進行的。雖然這增加了治療的副作用，但比序貫放化療更有效。如果患者除了癌症外患有嚴重的肺部疾病或其他嚴重的健康問題，可能不能接受放射治療。

在大約一半的SCLC患者中，如果不採取預防措施，癌症最終會擴散到大腦。由於這個原因，患者需要接受頭部放射療（稱為預防性全腦照射或PCI）來防止這種情況。這种放療通常是在低劑量下進行的。然而，有些病人可能出現輻射的副作用。

2、其他局限期小細胞肺癌

對於大多數局限期SCLC患者，外科手術不是一個選擇，因為腫瘤太大，不能輕易的整塊切除，或者已經擴散到附近的淋巴結或肺部的其他地方。如果患者整體健康狀況可以，標準的治療方法是化療的同時給予胸部放療（稱為同步放化療）。化療藥物通常是依託泊苷加順鉑或卡鉑。

對比序貫放化療（化療結束後再放療），同步放化療可以幫助局限期小細胞肺癌患者活得更長，給他們更好的生存機會。缺點是，這種組合比單獨化療或放療更容易產生副作用。

那些無法耐受同步放化療的患者通常先接受化療，後續可能會伴隨著胸部放療。

如果沒有採取任何預防措施，大約一半的小細胞肺癌會擴散到大腦。如果癌症對最初的治療有很好的反應，患者可以接受頭部放療（預防性全腦照射或PCI）來預防阻止這種情況。放射劑量通常比癌症擴散到大腦時使用的劑量低，但有些病人仍然有輻射的副作用。

大多數接受化療（伴隨或不伴隨放療）的局限期SCLC患者，腫瘤會明顯縮小。在許多情況下，癌症會縮小到影像檢查中無法觀察到的地步。但不幸的是，對大多數人來說，癌症會在某個時候複發。

因為這些癌症很難治癒，所以對於一些人來說，參加新療法的臨床試驗可能是一個好的選擇。

二、廣泛期小細胞肺癌的治療

廣泛期小細胞肺癌已廣泛擴散，初始治療時手術或放療是沒有用的。如果廣泛期小細胞肺癌患者健康狀況良好，化療通常可以縮小癌症，治療相關癥狀，並幫助患者活得更長。

如果肺部內的腫瘤生長導致呼吸急促或出血，放療或其他類型的治療，如激光手術，有時可能是有益的，如果癌症擴散到骨頭或大腦，放射治療也可以用來緩解癥狀。

如果患者整體健康狀況不佳，可能無法承受標準劑量化療的副作用。如果是這樣的話，醫生可能會給與小劑量的化療或姑息/支持治療。這包括治療患者可能有的任何疼痛，呼吸問題，或其他癥狀。

三、癌症進展或複發後的治療：

如果癌症在治療期間或恢復期間繼續生長，任何進一步的治療都要取決於癌症的位置和程度，已經接受的治療方法，患者健康狀況和患者進一步治療的願望。在開始治療之前，要了解任何進一步治療的目標，無論是試圖治癒癌症，減緩癌症的生長，或幫助緩解癥狀，以及益處和風險的可能性，這一點在任何治療決策中都是很重要的。

如果癌症在化療期間繼續生長，可能會嘗試另一種化療方法，儘管這種方法可能不會有效。對於初次治療結束後恢復的癌症，化療藥物的選擇取決於癌症緩解的時間。

小細胞肺癌的姑息性治療

姑息療法或支持療法，旨在減輕癥狀，改善一個人的生活質量。

患有小細胞肺癌的人常常受益於姑息性治療，幫助緩解癌症引起的問題。例如，患有晚期肺癌的人可能會呼吸困難。這可能是由許多原因引起的，包括肺部積液或被腫瘤阻塞的呼吸道。雖然用化療或其他藥物治療癌症可能有助於治療，但也可能需要其他治療方法。

一、治療被腫瘤阻塞的氣管：

腫瘤有時會長入肺部的器官，阻塞呼吸道，引起肺炎或呼吸急促等問題。有時可用放射治療來治療，但也可以使用其他療法。

1、激光治療：

激光有時可以幫助打開被腫瘤堵塞的氣管，幫助人們更好地呼吸。

患者通常是在全身麻醉下接受這種治療。激光在支氣管鏡的末端，通過咽喉到達腫瘤旁邊。然後醫生把激光束對準腫瘤，把它燒掉。如果需要，這種治療通常可以重複。

2、支架置入術：

如果肺部腫瘤長入呼吸道並導致問題，有時可使用支氣管鏡在氣管中放置一個硬硅膠或金屬管，即支架，以幫助保持通暢。這通常是在其他治療方法後無效後再進行的。

二、治療肺部積液

有時液體會在肺部胸腔里形成胸腔積液。它能壓迫肺部並導致呼吸困難。

1、胸腔穿刺術

這樣做是為了排出液體。在這個過程中，醫生會通過局部麻醉麻木胸腔中的相關部位，然後在肺和肋骨之間放置一個空心針頭來排出液體。通常使用超聲波引導針進入胸腔引流液體。

2、胸膜固定術

這個過程可能是為了去除積液並防止它再次集聚。

這樣做的一個方法是在胸壁上做一個小切口，在胸腔中放置一個空心管（胸導管）來去除液體。然後通過導管將一種物質注入胸腔，使肺（內臟胸膜）和胸壁（壁胸膜）粘在一起，密封空間並限制進一步的液體集聚。許多物質可用於此，如滑石粉、抗生素強力黴素或類似博萊黴素的化療藥物。這些管子常常被放置幾天，以排出可能收集的任何新液體。

另一種方法是在手術中把滑石粉吹到肺部周圍的空間。這是通過使用胸腔鏡小切口完成。

3、胸部置管

這是控制胸腔積液的另一種方法。導管的一端（一個細的、柔軟的管子）通過皮膚上的一個小切口放在胸腔里，另一端被留在身體外面。一旦到位，導管可以連接到一個特殊的瓶子或其他設備，使液體定期排出。

肺癌有時會擴散到心臟周圍區域。這會導致心臟周圍形成心包積液，這會壓迫心臟並影響心臟的正常運作。

1、心包穿刺術

在這個過程中，液體通過放置在心臟周圍空間的針頭排出。這通常是通過心臟超聲引導針來進行操作的。

2、心包開窗術

這樣做可以防止液體再次堆積起來。在手術過程中，心臟周圍的一塊囊（即心包）被切除使液體流入胸腔或腹部。

小細胞肺癌的最新藥物治療研發進展

肺癌是男性和女性死亡的主要原因，當然引起了人們的極大關注和對藥物研發的投入。然而，儘管非小細胞肺癌（NSCLC）治療發展迅速，其中重大的進展包括靶向藥物和免疫治療，小細胞肺癌（SCLC）30多年來卻缺乏有效的治療方法。超過60個藥物在SCLC的臨床試驗都失敗了，這包括VEGF受體，mTOR，EGFR抑製劑，HGF和P53腫瘤疫苗，小細胞肺癌長期以來被認為是肺癌藥物研發的敗家子，被稱為「新葯研發的墳墓」。

但近些年藥物研發有些進展，正在評估新的藥物以改善小細胞肺癌（SCLC）患者的預後。人們對免疫療法治療小細胞肺癌充滿熱情，雖然分子靶向治療尚未取得成功，但這可能是由於這些研究中未經選擇的患者群體造成的。隨著小細胞肺癌基因組特徵的不斷發展，我們有理由樂觀地相信，驅動基因突變將導致成功的靶向治療。

一、免疫治療

複發性小細胞肺癌的免疫治療數據是混合的。在兩個治療複發性小細胞肺癌的I/ II期臨床試驗中，keynote-028 與抗PD-1抗體，pembrolizumab，以及CheckMate 032研究與抗PD-1抗體，Nivolumab加/不加CTLA-4抑製劑ipilimumab，觀察到了持久的應答率。在隨機試驗CheckMate032中，nivolumab的客觀反應率為11%（鉑類敏感和耐葯的疾病的客觀反應率分別為13%和8%），nivolumab +ipilimumab的客觀反應率為 25%（鉑類敏感和耐葯的疾病的客觀反應率分別為25%和24%），而nivolumab的中位總生存期為4.1個月，nivolumab + ipilimumab組合的中位總生存為7.9個月。

然而，毒性的風險在聯合治療中很顯著：在CheckMate 032研究中，16%的患者由於治療相關的不良事件而停止治療，有3個免疫相關死亡發生（因為肺炎、重症肌無力、腎上腺衰竭）。任何級別的治療相關不良事件發生率分別為：聯合療法為82%，單獨nivolumab為60%；3/4級嚴重不良事件發生率為：聯合治療為33% vs僅nivolumab治療為 14%。

此外，雙盲的III期研究中，伊匹單抗加依託泊苷和順鉑，對比單純化療，並沒有延長總生存期。

總的來說，複發性小細胞肺癌的免疫治療，特別是在鉑類耐葯或難治複發性小細胞肺癌，挑戰是雙重的：（1）由於較高的疾病負擔和疾病進展的速度，抗腫瘤反應起效的時間通常高達3–6個月，可能超過患者的總生存時間；（2）由於多種副腫瘤性免疫介導性綜合征如腦炎、重症肌無力已經與小細胞肺癌相關，檢查點抑製劑治療的患者可能發展危及生命的免疫相關的毒性的風險更高。

二、抗體偶聯藥物（ADC）

抗體偶聯藥物的目的是降低毒性，提高藥物的治療指數，包括（1）針對癌細胞的抗原的抗體（2）連接物，和（3）細胞毒性劑。

1、Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T)

Rova-T是一種抗體偶聯藥物，能識別δ樣蛋白3（DLL3），一種NOTCH配體，它在大約三分之二的SCLC癌細胞表面有表達，但健康的細胞不表達；在一個有79個一線或二線治療失敗後的複發小細胞肺癌患者的臨床試驗中，DLL3高表達的患者有反應，不論鉑類藥物的敏感性如何；然而，在Rova-T試驗患者的中位生存期為5.8個月，比小細胞肺癌三線治療的歷史平均存活期4.7個月延長了1.1個月，這表明患者更難治療的、三線或三線之外耐葯的/難治性SCLC實際上的生存可能比5.8個月還要差。此外，26%的接受Rova-T治療的患者發生了3級及以上毒性反應。

2、Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)

IMMU-132是一種抗體偶聯藥物（ADC），包括約8個SN-38分子，拓撲異構酶-1抑製劑的活性代謝產物，喜樹鹼（伊立替康），與結合TROP-2的抗體偶聯，TROP-2是一種鈣轉導跨膜糖蛋白，在大多數上皮性腫瘤中廣泛表達，包括小細胞肺癌。在可評價的49例複發性轉移性小細胞肺癌患者的II期臨床試驗中，既有鉑類敏感也有鉑類耐葯的，據報道總應答率為14%（7/49確認部分緩解），臨床獲益率為35%（17/49），中位總生存OS為7.5個月。正如預期的一樣，SN-38的3級4級毒性反應包括中性粒細胞減少（34%），疲勞（13%）和腹瀉（9%）。IMMU-132在SCLC藥品審批中獲得了FDA快速通道指定。

三、PARP抑製劑

人們已經知道SCLC過量表達PARP蛋白，因此PARP抑製劑（包括veliparib）在SCLC的應用一直在研究中。在II期93例複發的小細胞肺癌患者中研究替莫唑胺（TMZ）聯合Veliparib對比TMZ單獨治療，對比TMZ單獨，Veliparib / TMZ響應率顯著提升（39% vs. 14%，P = 016）。然而，兩組之間中位總生存期差異不顯著（8.2個月vs 7個月，P = 50），3 / 4級血小板減少和中性粒細胞減少通常更多發生在Veliparib / TMZ聯合組，兩組分別為50% vs 9%，以及31% vs 7%。出真是檢測出的高水平的SLFN 11，有缺陷的DNA損傷修復的一個標記物，僅僅在Veliparib / TMZ組和更好的總生存率有關。

四、lurbinectedin轉錄抑製劑。

多柔比星+lurbinectedin組合（PM1183），目前在600例一線鉑類雙葯聯合治療失敗後的SCLC患者中進行III期臨床研究（ATLANTISNCT02566993）。III期臨床試驗遵循I期劑量遞增研究，其中I期在21例小細胞肺癌患者中的總反應率和完全應答率分別為67%和10%。然而，毒性是一個問題：由於I期試驗的3/4級中性粒細胞減少發生率為96%，3級的發熱性中性粒細胞減少發生率為24%，4級發熱性中性粒細胞減少發生率為5%，III期臨床試驗需要預防性G-CSF的支持。

目前在III期600例患者的研究調查（亞特蘭蒂斯nct02566993）第二株SCLC患者第一線鉑雙峰失敗後。除了RNA II的抑制，lurbinectedin也會破壞核苷酸切除修復（NER）途徑（其活性在NER缺陷的細胞毒），並與腫瘤相關巨噬細胞耗竭進一步相關。III期試驗遵循I期試驗劑量遞增研究，其中21例小細胞肺癌的總反應率和完全應答率分別為67%和10%，分別為35。然而，毒性是一個問題：由於I期試驗的3/4級中性粒細胞減少率為96%，24%級3的發熱性中性粒細胞減少和5%級發熱性中性粒細胞減少，III期試驗需要預防性G-CSF（重組人粒細胞集落刺激因子）的支持。

五、EPI免疫劑—RRx-001

RRx-001是一種低毒的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和腫瘤相關的中性粒細胞（TAN）舒張劑和表觀遺傳學抑製劑，在SCLC中被授予孤兒葯地位。至今治療超過170名多種類型的腫瘤患者，包括轉移性結直腸癌、膽管癌，神經內分泌腫瘤，小細胞肺癌，EGFR突變的NSCLC，以及上皮性卵巢癌，RRx-001作為單葯治療時目前可能只有一例相關嚴重的不良事件。

在一個正在進行的II期臨床研究中QUADRUPLE THREAT (NCT02489903)中，RRx-001作為單葯治療，直到實體瘤的療效評價標準RECIST 1.1版本定義的進展，此時一線鉑類雙葯治療依次重新引入作為三線治療或耐葯的和難治性小細胞肺癌（和其他三種腫瘤）。到目前為止，在超過50%的可評估的患者中，RRx-001證明可以逆轉化療耐葯，病人可重新進行一線鉑類雙葯化療。

病人活檢的高密度浸潤性腫瘤相關巨噬細胞TAMs和藥物的有效響應相關，根據文獻小細胞肺癌的腫瘤浸潤巨噬細胞非常豐富。

此外，根據臨床前的證據，對順鉑的帶來的骨髓和腎的毒性，RRx-001可能有保護作用。

因為知乎專欄文章的字數限制，相關內容不得不分成上下兩部分發出，上期內容講述了肺的解剖、小細胞肺癌的風險因素、診斷、病理、分期。本期內容聚焦在不同分期小細胞肺癌的治療，具體參考：