疾病與腸道菌群

我們的身體表面以及體內生活著大量的微生物群，構成複雜的生態系統。這些微生物群的總重量能達到2kg，種類超過1000種之多，細胞數量竟比人體本身的數量高2倍，那我們與微生物群是如何維持平衡的呢？

首先要為大家更新一個概念。曾經我們認為，感染、腸炎、自身免疫性疾病等與免疫系統之間是直接對立的關係，但現在越來越多的臨床報告和動物實驗證明，腸道菌群是影響疾病和免疫系統響應的重要因素。並且腸道菌群的組成也成為診斷和治療的生物指標，在一定程度上，通過檢測病人糞便中腸道菌群的構成可以判斷疾病的治癒程度。例如大腸炎患者體內某些細菌的比例會顯著增高或降低，但究竟是因為疾病改變了細菌的組成，還是由於腸道菌群的失衡導致了疾病的發生，二者孰因孰果仍然是疑雲密布，沒有定論。另外許多文獻中描述腸道菌群對腸道免疫系統的影響常常用到educate，也就是教育一詞，說明了前者在腸道免疫系統成熟與發育中的重要作用。確實，我們的腸道粘膜內分布著Peyers Patches (派伊爾節)也就是淋巴結，而且腸道終板膜中也存在著大量的T、B細胞，其中大量的都是初始免疫細胞，也就是沒有受到過抗原刺激的。已有大量研究證明，絲狀分枝菌（Segmented filamentous bacteria）能夠特異性的誘導Th17細胞的分化，造成炎症甚至自身免疫性疾病；當然也有細菌能誘導調節性T細胞（Treg），來抑制免疫反應。

那麼我們的腸道免疫系統就任由這些細菌作祟嗎？其實在健康狀態下，腸道微生物是近不了免疫細胞之身的，腸道中的重重阻隔也就是intestinal barrier是第一道防線。腸道微生物主要分布在腸腔（lumen）中，少數分布在粘液層（mucus）中，也有一些能夠粘附在腸上皮細胞（intestinal epithelial cells，IEL）表面，這也是他們離免疫細胞最近的程度了。mucus是由IELs分泌覆蓋在IELs與lumen之間的防禦層，說白了就是一層盔甲，主要成分是糖蛋白，其中還有大量的抗菌肽（AMP）和抗體。即使越過了這層盔甲，上皮細胞之間的緊密連接也是阻隔微生物的重要屏障。而當腸道菌群紊亂或藥物的緣故破壞了mucus及造成上皮細胞損傷時，病原微生物才會穿過上皮細胞進入下層的終板膜，激發免疫反應。

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 Nov 5; 371(1707)

我看到過很多朋友問，炎症究竟是什麼，他與免疫之間有什麼關係？可以說炎症是免疫當中的一個短暫的現象。免疫是一個宏觀過程，包括外源異物被天然免疫細胞識別，經過巨噬細胞、中性粒細胞或DC細胞的識別加工，將抗原遞呈給T細胞，誘導T細胞的分化，這屬於immune stimulation。但並非所有的外源異物都有抗原性，都能刺激T細胞的分化發育。當然免疫並不止於此，成熟的T細胞會殺死病原微生物，並誘導B細胞成熟，產生特異性抗體，當異物被清除乾淨後，仍有一部分記憶性T、B細胞保存下來，長達數年數十年之久，這一過程稱之為免疫。inflammation僅發生在天然免疫階段，指抗原進入機體後巨噬細胞或上皮細胞分泌趨化因子，引起血管上皮細胞空隙增大、血管膨脹，大量的中性粒細胞、嗜酸性噬鹼性細胞肥大細胞從血管中進入組織液，造成局部的紅腫熱痛，也就是我們看到的炎症。曾經我是做結核菌相關的研究，結核菌的主要靶器官是肺臟，它屬於呼吸道黏膜的一部分，現在也有文章表明肺臟是一個重要的免疫器官。我們知道肺臟是由一個個肺泡組成，正常情況下，肺泡中由一型上皮細胞、二型上皮細胞構成，其中分布著肺泡巨噬細胞，當模式動物小鼠感染了結核菌後3天，肺臟中的空腔大量消失，血液中的中性粒細胞浸潤，就是典型的肺炎。這部分屬於與題目不符，但是炎症的機制在各個器官都是大體相同的，以肺臟舉例方便大家理解。

看到這裡，你可能會產生一些疑問，比如腸道菌群越過腸上皮屏障後我們怎麼辦？Th17細胞是個什麼細胞？下一篇我會重點為大家介紹一下人體的免疫系統，宛如一個超級智能的試錯運算機，一個分工明確的作戰指揮部，了解之後你甚至會懷疑是否真的有上帝存在，抑或感嘆自然選擇進化過程的神奇，這也是我認為人體最奇妙的地方。