肺癌早期晚期？PD-1/PD-L1治療抗癌全程！

05-14

我們都知道，化療幾乎是癌症患者全程都不可缺少的藥物，無論是否可以接受手術，無論早期還是晚期，化療在抗癌中的使用絕對是貫徹始終了；

簡單了解一下我們這裡提到的全程：主要就是術前輔助治療、術後輔助治療、晚期一線治療、晚期多線治療。

以研究最多的非小細胞癌領域為例，我們就一起來看看抗PD-1/PD-L1治療是如何一步一步在腫瘤治療的各個階段謀得一席之地的。

相關指標含義科普：

（1）疾病無進展生存期（PFS），就是通常說的耐葯時間。　　

（2）總生存期（OS），可以說是服用這個藥物後能生存多久。

（3）客觀緩解率（ORR），即有效率，服用這個葯多少人對這個藥物起效了，比如腫瘤部位的縮減等。

解惑

第一步晚期多線治療

首先從設防最弱的環節攻入，肯定是「晚期多線」了，剛開始，並不能直接挑戰目前的標準治療手段，所以一開始瞄準的是已經面臨「無葯可用」的患者，這部分患者通常是已經接受過幾次晚期治療方案的失敗，所以接受新葯嘗試的意願就更大，在倫理上也更加有說服力，那我們來看一下這場攻擊戰的第一槍。

該階段PD-1藥物Opdivo和Keytruda已順利拿到獲批適應症

1）2015年3月4日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准Opdivo用於治療在接受鉑類化療期間或鉑類化療後出現疾病進展的晚期（轉移性）鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

CheckMate-063試驗

患者：受試者為接受一種基於鉑類藥物治療及至少一種其他系統性治療方案後疾病惡化的轉移性鱗狀非小細胞肺癌的患者

主要療效結果：

客觀緩解率ORR為 14.5%；

預計的1年期生存率為 40.8%；

平均總生存期為8.2個月。

2）2015年10月02日，Keytruda獲FDA批准用於治療含鉑化療期間或之後疾病繼續進展或轉移性、PD-L1高表達非小細胞癌的患者。

KEYNOTE-010試驗

患者：61名鉑類化療後進展的非小細胞肺癌患者

主要療效結果：

客觀有效率ORR為41%（25/61）；

腫瘤持續緩解的比例為84%（21/25）；

其中11名患者緩解期達到6個月或更久。

第二步晚期一線治療

別人都沒有效果了再想到我，這絕不是PD-1/PD-L1想要的局面，必須進一步擴張領地，接下來肯定就是如何躋身晚期一線用藥的地位了，戰果如何，我們接著往下看；

PD-1單葯：

2016年10月24日，FDA批准Keytruda用於一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

KEYNOTE-024研究

患者：305例既往未接受過系統治療且未攜帶EGFR或ALK突變的PD-L1高表達（≥50%）NSCLC患者

治療：隨機給予Keytruda 200mg每3周1次或標準化療（紫杉醇+卡鉑、培美曲塞+卡鉑、培美曲塞+順鉑、吉西他濱+卡鉑、吉西他濱+順鉑等）。

主要療效結果：

Keytruda vs. 化療

無進展生存期PFS：10.3個月vs. 6.0個月；表示K要對比化療可以延長耐葯時間近4個月；

客觀緩解率ORR：45% vs. 28%，表示K葯對45%的患者腫瘤部位縮減有效，而化療只對28%的人腫瘤縮減有效。

K葯可以使疾病風險降低50%，死亡風險降低40%。

Keytruda成為首個獲批一線治療NSCLC的PD-1單抗，意味著患者在被診斷為肺癌以後，有了化療之外的治療新選擇。

遺憾的是，這隻拿下了PD-L1表達≥50%的患者，目標人群限制性太大；不氣餒，單葯不行，我可以聯合啊，於是就有了更廣泛的一線用藥人群。

PD-1聯合化療：

2017年05月10日，FDA加速批准Keytruda聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。

KEYNOTE-021研究

患者：123名未接受過治療且不攜帶EGFR或ALK突變的的轉移性非鱗狀NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）

治療：患者隨機接受Keytruda 200mg+培美曲塞500mg/m2 + 卡鉑 AUC 5mg/mL/min 或者培美曲塞500mg/m2 + 卡鉑AUC 5 mg/mL/min每三周一次治療；

主要結果：

Keytruda治療組與化療組相比：

ORR分別為55% vs.29%；

PFS分別為13.0 vs. 8.9個月；

應答持續期不少於6個月的患者比例分別為93%和81%。

延伸：除了Keytruda，同時，在突變頻率高的非小細胞肺癌患者一線免疫聯合治療（PD-1抗體Opdivo聯合CTLA-4抗體Yervoy）的無進展生存期明顯長於單獨化療的臨床結果也已經公布；相信之後，PD-1/PD-L1會佔據晚期一線更大的市場。

第三步術後輔助治療

晚期一線都拿到了，但是進攻的腳步並未停下；接下來就要思考，可以使瀕危患者獲益，那是不是可以提前使用來降低患者進一步疾病進展的風險呢？讓患者可以更早獲益，防治結合才更霸氣！

FDA於18年2月份批准了Imfinzi用於治療局部晚期不可切除的，且化放療後無疾病進展的III期非小細胞肺癌。

PACIFIC的III期臨床研究

患者：713名至少接受2周期含鉑類化放療後疾病不進展的III期非小細胞肺癌

治療方法：473名接受durvalumab 10mg/kg 2周一次共12個月的治療；236名患者接受安慰劑治療。患者於化放療後1-42天之內開始試驗治療。

主要療效結果：

durvalumab組對比安慰劑組：

中位PFS：16.8個月 vs. 5.6個月；

18個月PFS率：44.2% vs. 27.0%；

中位死亡時間或出現遠端轉移的時間：23.2個月vs. 14.6個月；

總有效率為28.4% vs. 16%。

第三步術前新輔助治療

目前尚未出現術前新輔助治療的獲批。

雖然目前尚未出現術前新輔助治療的獲批，但是有小樣本量研究呈現出了可能，我們一起來看一下這次PD-1/PD-L1抑製劑藥物又會有什麼樣的表現：

試驗簡介：在需要手術的患者進行手術之前，用PD-1抗體進行治療，目的是看PD-1對這些病人新輔助治療的效果。

患者：21位1-3A期的非小細胞肺癌患者

治療方法：在手術前4周使用Opdivo治療，3mg/kg，2周一次。

主要療效結果：21位患者中，20位患者按照原來的計划進行了手術，其中一位患者由於出現了肺炎，提前進行了手術。總的來說，術前使用PD-1抗體並不影響正常的手術進程。

在20位按照計划進行手術的患者中，醫生對比了用藥前和手術後的病理結果，發現Opdivo治療之後，9位患者的腫瘤組織出現了不同程度的死亡，甚至有些患者在用藥之後整個腫瘤組織都壞死了。這也就是說：Opdivo治療讓部分患者的腫瘤細胞完全壞死，手術只是切下來了一塊壞死的腫瘤組織。

小結：從晚期多線——晚期一線（單葯或聯合）——術後輔助治療——術前新輔助治療，PD-1/PD-L1抗體藥物充分暴露出了它的「侵略者」意圖，抗PD-1/PD-L1治療是志在癌症全程。

當然，我們也要客觀看待PD-1/PD-L1抗體藥物，腫瘤患者個體化差異還是很大的，臨床獲益還是要進行綜合評估選擇合適的最佳治療方案。

不管怎樣，現有治療手段的更新，更好的抗癌藥物的出現，總歸對患者而言是值得期待的。不管是放化療、靶向還是免疫治療，希望能夠通過不斷的努力和治療優化，使患者臨床獲益最大化。

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