盤點：已上市「替尼類」藥物信息大匯總

本文首發葯渡微信，作者: 東華帝君

題記

對於替尼類藥物，幾年前就有人說「它快結束了」、「它被玩壞了」，還有許多人對它的扎堆研發~即所謂的「科研浪費」極為不滿...但事實是什麼情況呢？事實是，截止今日，上市藥物幾十個，NDA十幾個，臨床III期二十幾個...如此證明，人們對它還是極為熱衷的。而更加不必多說的是，該類藥物的上市，為患者帶來的不是一點半點的福音，許多藥物顯著的延長了不同階段不同類型的癌症患者的生存期，且提高了生活質量，其里程碑地位是毋庸質疑的。筆者認為更為重要的是，替尼類藥物的成功經驗值得學習思考，如能應用到其他亟待解決的藥物研發領域，就更完美了。

癌症發病率~形勢依舊嚴峻

2018年2月，國家癌症中心發布了最新一期的全國癌症統計數據。據估計，2014年全國惡性腫瘤新發病例數380萬例(男性211萬，女性169萬)，相當於平均每天超過1萬人被確診為癌症，即每分鐘有7個人被確診為癌症。其中，30歲以下人群噁心腫瘤發病率較低，30歲以後發病率快速升高，80歲約達到高峰，之後開始下降。按發病例數排位，肺癌仍位居全國發病首位，每年發病約78萬，其後依次為胃癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發病的第1位。

圖1 全國發病率前5位癌症

「替尼類藥物」~由火熱到成熟

科研人員在尋找發現抗癌藥物的過程中，從未停歇，各個國家與地區亦根據自身實力，發動組織過多次大規模的科研投入，如美國早年的「向癌症宣戰」以及近年的「抗癌登月計劃」，等等。癌症雖未被徹底攻克，但已有多類多種藥物被發現，且大規模應用於臨床，顯著延長了患者的生存期，提高了患者的生存質量，甚至徹底被「治癒」。在這一過程中，替尼類藥物功不可沒。

第一個上市的替尼類藥物為「伊馬替尼」~「格列衛」，臨床用於治療晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病、晚期或轉移胃腸道間質細胞腫瘤、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病等等...它的上市，開啟了替尼類藥物大規模發展的浪潮，揭開了小分子酪氨酸激酶抑製劑抵抗腫瘤的序幕，絕對的里程碑式藥物！隨後，吉非替尼、厄洛替尼、達沙替尼、舒尼替尼等紛紛上市，成為了替尼類藥物品種堅實的基石。且直至今日，伊馬替尼、厄洛替尼、達沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、依魯替尼等，仍是年銷超過10億美元的品種(伊馬替尼2014年達到了近50億美元)；而國產替尼類上市藥物埃克替尼、阿帕替尼的突飛猛進，勢頭更是令人期待。

替尼類上市藥物信息列表

通過資料庫查詢，已上市藥物名稱中帶有「替尼」(tinib)的藥物，共31個；上市時間從2001年，一直延續至今；適應症主要集中於腫瘤，其次還涉及皮膚病、血液系統疾病、免疫系統疾病、肌肉骨骼和結締組織疾病；靶點幾乎均為熱門在研靶點；研發公司亦集中於大型製藥公司。詳情見表1.

替尼類藥物涉及的靶點通路列表

靶點研究，一直都是藥物研發的重中之重，替尼類藥物的重要靶點及通路，系統而繁雜，故針對已上市藥物所對應的靶點，搜索其相關信息，見表2。

替尼類上市藥物結構匯總

已上市的31個替尼類藥物，從2001年的甲磺酸伊馬替尼，到2018年的Fostamatinib disodium hexahydrate，全部為小分子化學藥物，非常值得系統瀏覽-推敲，化學結構見圖2。

圖2 2000年~至今，上市的替尼類藥物化學結構

感受

首先，總結上述信息主要為自我學習。其次，說說感受吧...真心感謝替尼類藥物！筆者身邊一位親人曾患有非小細胞肺癌，發現時已是晚期，大約是在2012年，化療後開始持續使用吉非替尼，連續使用了多年，效果真的不錯，雖然讓人遺憾的是最終還是產生了耐藥性，病情進一步發展，於今年3月去世。但不可否認的是，通過使用吉非替尼，大大延長了其生存時間，讓子女可以在有限的時間內，儘可能的盡到「孝道」，客觀講，還是比較欣慰的。不過，抗癌的時間軸，還是需要我們多加努力使其縮短，畢竟人生是有限的，癌症只有早日被攻克或將其徹底變為慢性病，才能儘可能挽留我們這一生最重要且任何事物都無可替代的「情」。

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