《遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》發布了!

結直腸癌在我國的發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢,約1/ 3的患者有遺傳背景,5%~6%的患者 可確診為遺傳性結直腸癌?由於對遺傳性結直 腸癌認識不足,目前我國除了幾家腫瘤專科醫院和 少數綜合醫院開展了相關工作外,尚缺乏系統的遺傳性結直腸癌的登記篩查工作,因此,國內遺傳性結 直腸癌的實際診斷率仍較低?遺傳性結直腸癌根據有無息肉大致可分為2類:(1)以息肉病為特徵,包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)?遺傳性色素沉著消化道息肉病綜合征 (PJS)?幼年性息肉綜合征(JPS)和鋸齒狀息肉病 綜合征(SPS)等;(2)非息肉病性結直腸癌,Lynch綜合征是其中的重要代表?

結直腸癌的遺傳易感性包括Lynch綜合征?FAP和MUTYH基因相關息肉病(MUTYH-associated polyposis, MAP)等,這些疾病均已發現相關的致病基因,如MLH1?MSH2?MSH6?PMS2?EPCAM?APC和MUTYH等?通過對家系先證者的基因診斷,繼而找到突變攜帶者,並對這些高危人群進行風險管理,從而實現預防?早診和早治?

中國抗癌協會大腸癌專業委員會遺傳學組此次編寫的《遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理的中國專家共識》主要分為遺傳性非息肉病性綜合征?息肉病性綜合征以及遺傳諮詢與基因檢測3個部 分,分別針對各個遺傳綜合征的定義?臨床病理特徵?診斷標準?治療策略和隨訪監測策略展開闡述和推薦?除了提供相應的診斷和治療方案,更強調防治結合,注重對家系成員的遺傳篩查和監測隨訪?希望通過本專家共識的制訂和巡講,推動全國臨床工作者對遺傳性結直腸癌的認識和多學科參與的規範化診治,繪製中國人群中遺傳性結直腸癌基因突變圖譜並建立資料庫,最終旨在有效地提高我國遺傳性結直腸癌的臨床診治和家系管理水平?

此外,考慮到我國各地區之間發展不平衡以及遺傳基因檢測手段的可及性等實際情況,此專家共識對部分檢測策略[如錯配修復基因 (MMR)檢測]作出基本推薦和可選推薦,基本推薦屬於所需達到的最低要求,而可選推薦可在有條件的醫療單位執行?不同等級的推薦適合不同地區臨床工作者根據所在醫院的實際情況作出符合各自臨床需求的選擇?

1.非息肉病性綜合征

1.1 Lynch綜合征

1.1.1定義

2010年之前,Lynch綜合征又稱遺傳性非息肉病性結直腸癌 (HNPCC)?2010年後,國際上不再 使用HNPCC這個名稱,統稱為Lynch綜合征?這是 一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征,可引起結直腸 及其他部位(包括子宮內膜?卵巢?胃?小腸?肝膽? 上尿道?腦和皮膚等)患腫瘤,其風險高於正常人 群?Lynch綜合征約佔所有結直腸癌患者的2%~ 4%,是最常見的遺傳性結直腸癌綜合征?目前,已證實的相關致病基因為MMR家族中的MLH1?MSH2?MSH6或PMS2基因;此外,EPCAM基因缺失 導致MSH2啟動子高度甲基化,引起MSH2基因沉默,導致Lynch綜合征?MLH1和MSH2是最主要的相關基因,其胚系突變占所有Lynch綜合征基因突變的80%~90%?

1.1.2 臨床特徵和病理特徵

Lynch綜合征患者有一些特殊的臨床病理特徵,具體表現為:(1)發病年齡較早,中位年齡約為44歲;(2)腫瘤多位於近端結腸;(3)多原發大腸癌明顯增多;(4)腸外惡性腫瘤如胃癌?子宮內膜癌和胰腺癌等發病率高;(5)低分化腺癌和黏液腺癌常見,常伴有淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集;(6)腫瘤多呈膨脹性生長,而非浸潤性生長;(7)預後好於散發性大腸癌?我國多家醫療單位的研究表明,中國人群Lynch綜合征的臨床病理特徵與歐美人群相似?

從病理學角度看,2/3的Lynch綜合征腫瘤位於右半結腸,大體上腫塊往往較大,界限清楚,呈息肉狀?斑塊狀或潰瘍型;組織學常為黏液腺癌或低分化腺癌?表現為黏液腺癌時多為高中分化;當表現為低分化腺癌時亦稱為髓樣癌,腫瘤細胞不形成腺腔,呈不規則片狀?巣狀排列,淋巴細胞浸潤上皮現象明顯,間質常有顯著的淋巴細胞浸潤和Crohn樣反應?淋巴結轉移相對少?免疫組織化學染色存在MMR蛋白表達缺失?這些腫瘤雖然分化較差,但因具有錯配修復功能缺陷(dMMR)的表型,仍歸於低級別腺癌,通常預後較好?

1.1.3 臨床診斷和分子診斷

Lynch綜合征既往的臨床診斷主要依賴於家族史?1991年成立的HNPCC協作組,先後在1991年和1999年推薦Amsterdan診斷標準Ⅰ和Amsterdan診斷標準Ⅱ用於Lynch綜 合 征 的 臨 床 診 斷 (表 1)?基 於Yuan等研究和中國計劃生育國策運作下的家庭規模小型化的現狀, 2003年全國遺傳性大腸癌協作組提出中國人群HNPCC家系標準(後改為中國人Lynch綜合征家系標準)?該標準為家系中有≥2例 組織病理學明確診斷的結直腸癌患者,其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關係(一級血親),並 且符合以下任一條件:(1)≥1例為多發性結直腸癌患者(包括腺瘤);(2)≥1例結直腸癌發病年齡 <50歲;(3)家系中≥1例患Lynch綜合征相關腸外惡性腫瘤(包括胃癌?子宮內膜癌?小腸癌?輸尿管和腎盂癌?卵巢癌和肝膽系統癌)?因此,凡是符合以上標準的患者,均應進行Lynch綜合征相關的基因篩檢?

關於分子診斷,對於有條件的醫療單位,可推薦對所有結直腸癌患者進行腫瘤組織4個MMR蛋 白免疫組織化學或微衛星不穩定(MSI)檢測來進行初篩?其中腫瘤組織 MMR蛋白(MLH1?MSH2?MSH6?PMS2)免疫組織化 學檢測為基本推薦;腫瘤組織 MS I檢測為可選推 薦,建議在有條件的醫療單位開展?

(1)免疫組織化學?錯配修復基因可糾正DNA複製?基因重組過程中產生或外源性損傷造成的鹼 基錯配?插入及缺失,錯配修復基因突變可引起相應的錯配修復蛋白表達缺失?免疫組織化學提示任一MMR蛋白(MLH1?MSH2?MSH6?PMS2)缺失即為dMMR,如4個 MMR蛋白均陽性表達,則稱為錯配 修復功能完整(pMMR)?若有MLH1蛋白表達缺失時,需排除BRAF V600E基因突變或MLH1啟動子區甲基化?

(2)MSI?微衛星序列是存在於細胞基因組中的1~6bp的簡單重複串聯DNA序列?錯配修復系統功能異常時,微衛星出現的複製錯誤得不到糾正並不斷累積,使得微衛星序列長度或鹼基組成發生改變,稱為微衛星不穩定?美國國立癌症研究所推薦用於檢測微衛星不穩定的5個常用位點分別為BAT-25?BAT-26?D2S123?D5S346和D17S250,≥2個位點不穩定則稱為微衛星高度不穩定(MSI-high,MSI-H);1個位點不穩定稱為微衛星低度不穩定 (MSI-low,MSI-L);0個位點不穩定則稱為微衛星穩定(MSS) ?MSI-H的患者 為dMMR,MSI-L和MSS的患者為pMMR?近年來, 也有採用二代測序 (NGS)的平台進行MSI檢測,根據浙江大學醫學院附屬第二醫院的經驗,基於NGS的MSI檢測結果與傳 統PCR方法比較的吻合率高於95%以上?

對於經免疫組織化學檢測確定的 dMMR患者, 建議進一步檢測蛋白表達缺失基因的胚系突變;對於經MSI方法確定的 dMMR患者,建議行 MLH1?MSH2?MSH6?PMS2和EPCAM5個基因的胚系突變檢測?胚系突變的檢測應在個體正常細胞DNA中進行,可以是外周血DNA,也可以是源於其他正常細胞的DNA?

1.1.4 Lynch綜合征患者的外科治療

符合Lynch綜合征診斷的患者,初診時結直腸腺癌患者的治療以下2種選擇:(1)部分結腸切除加每1~2年腸鏡檢查;(2)全結腸切除或迴腸直腸吻合術(IRA)加直腸監測?目前,尚無臨床 研究直接比較2種方法的優劣性?部分結腸切除術 後患者發生異時性腫瘤的概率為45%,IRA術後12年發生直腸癌的風險為12%?擴大切除可以降低異時性結腸腫瘤的發生率,但無證據表明可以 延長患者的生存時間?部分結腸切除加每年腸鏡檢 查,其預防異時性腫瘤的效果可能與IRA相似,但生活質量好於IRA?因此,需要制訂個體化診治方案,術前充分告知患者這2種選擇的優缺點,並綜合考慮患者年齡和術後隨訪依從性等因素?

對於女性Lynch綜合征患者的治療,考慮到患子宮內膜癌和卵巢癌的風險高於普通人群,因此,推薦其完成生育後行預防性子宮和雙附件切除手術,或在施行其他腹部手術時切除子宮及附件,特別是對於家族中有子宮內膜癌或卵巢癌病史者?

1.1.5 Lynch綜合征患者的內科治療

與散發性患者比較,Lynch綜合征的結直腸癌患者的內科治 療稍有特殊之處?(1)由於Lynch綜合征的腫瘤常表現為MSIH,結合2010年Sargent等的研究結果,建議對於Ⅱ期 MSIH的 Ly n c h綜合征患者儘可能避免氟尿嘧啶的單葯輔助治療;(2)MSIH的晚期Lynch綜合征患者可能從抗PD-1/PD-L1藥物中收益較大?

2015年5月新英格蘭雜誌發表的 KEYNOTE-016研究,首次報道抗 PD-1單抗pembrolizumab用於治療既往失敗的晚期腸癌患者的療效,11例dMMR患者客觀有效率 (objective response rate, ORR)為40%,疾病控制率為90%,而 pMMR患者無1例有效?最近在 Science發表的研究顯示, 40例MSI-H或免疫組織化學dMMR的結直腸癌患者中,抗PD-1單抗的ORR達52%,而在與Lynch綜合征相關和無關的腫瘤中,ORR比較,差異無統計學意義(46%vs 59%,P =0. 27)?這些結果初步證實,抗PD-1單抗對dMMR的晚期腫瘤患者有效?因此,dMMR/MSI-H被認為是抗 PD-1單抗在多個腫瘤類型中共同的療效預測標誌物,美國食品藥品監督管理局首次加速批准 Pembrolizumab用於 dMMR/ MSI-H的成年和兒童晚期實體瘤患者,pembrolizuma b為第1個不考慮腫瘤類型?僅以生物標誌物進行治療選擇的抗腫瘤藥物?隨後的CheckMate142研究證實,另一個抗 PD-1單抗 nivolumab治療dMMR/ MSI-H轉移性腸癌同樣有效 (有效率為 31%,中位無進展生存時間為14.3個月)?因 此, 2017年美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南正式推薦,pembrolizumab或 nivolumab用於 dMMR轉 移性結直腸癌患者的二線或三線治療?目前,正在開展的KEYNOTE 177擬在dMMR/MSI-H轉移性腸癌一線治療中比較 pembrolizumab與常規化療聯合靶向治療的療效?本共識推薦,對於常規治療失敗的dMMR/ MSI-H轉移性Lynch綜合征患者,應 積极參加免疫檢查點抑製劑相關的臨床研究?

1.1.6家系篩查的診斷流程

採用MMR免疫組織化學和MSI篩查Lynch綜合征流程見圖1? 2?

1.1.7突變攜帶者的隨訪監控

與普通人群比較,Lynch家系中攜帶有MMR基因胚系突變的成員(簡稱攜帶者)患結直腸癌?子宮內膜癌以及其他惡性腫瘤(包括胃癌和卵巢癌等)的終身風險明顯升高?對於攜帶有MMR胚系突變的個體,建議加強腫瘤的個體化監測(表2),達到早診早治的目的?

首先是結直腸癌的監控,攜帶MSH6或PMS2胚系突變的個體到 70歲時,患結直腸癌風險為 10%~22%,而攜帶MLH1或MSH2胚系突變個體的風險高達52%~82%?因此,對於MLH1或MSH2基因突變的攜帶者,建議從20~25歲開始行 結腸鏡檢查,每1~2年複查;若家族中結直腸癌初發年齡<25歲,則篩查初始年齡較其提前 2~5 年?而對MSH6或 PMS2基因突變的攜帶者,則建議從25~30歲開始行結腸鏡檢查,每1~2年複查;若家族中結直腸癌初發年齡<3 0歲,則篩查初始年齡較其提前2~5年?女性突變攜帶者一生中罹患子宮內膜癌和卵巢癌的風險也明顯升高(分別高達60%和24%)?為降低發病風險,對已完成生育且攜帶 MMR基因突變的女性,在充分溝通後,可以考慮行子宮和雙附件的預防性切除術?對於未行預防性手術的突變攜帶者,當無臨床癥狀時,建議每1~2年行子宮內膜活檢排除子宮內膜癌的風險,也可考慮採取定期經陰道子宮雙附件超聲及血清 CA125檢測等排除卵巢癌風險?

對於其他腫瘤,建議對MMR基因突變攜帶者實施以下監控策略:(1)胃癌和小腸癌,建議從3 0~35歲開始每1~2年行胃十二指腸鏡檢查,尤其是 高度選擇的個人或家庭;(2)尿路上皮癌,從 25~3 0歲開始每年行常規尿液檢測;(3)中樞神經 系統腫瘤,從25~30歲開始每年行常規神經系統檢 查;(4)胰腺癌,目前缺乏有效的篩查手段,所以暫時無特殊推薦;(5)乳腺癌,參見常規乳腺癌篩查?

1.1.8Lynch綜合征的患者和突變攜帶者的化學預防

由於Lynch綜合征具有腸道腫瘤發病年齡早和易發生腸外器官惡性腫瘤的特點,除密切隨訪和有限的外科預防手段外,藥物的化學預防,特別是非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)可能成為有效的預防治療手段,其中阿司匹林最受關注?但是根據目前的證據顯示,在Lynch綜合征腸癌患者中,服用常規劑量阿司匹林(≥75mg),其預防再髮結直腸癌的作用可能需要長達4~5年後才能顯現?2013年啟動的CAPP3研究,擬在3000例 MMR突變攜帶者中,比較不同劑量阿司匹林(600mg?300mg?100 mg)干預5年對結直腸癌的預防作用,最終結論尚未得出?需要說明的是,CAPP3研究是針對突變攜 帶者,而對於已罹患腸癌的患者,尚無確定的數據顯 示術後的化學預防可延長生存時間,所以不推薦已患腸癌的Lynch綜合征患者服用阿司匹林等藥物進行化學預防?

基於以上證據,本共識推薦:(1)對於已患腸癌 的Lynch綜合征患者不常規推薦服用阿司匹林等藥物進行化學預防;(2)對於MMR基因胚系突變攜帶者,有可能從阿司匹林治療中獲益以降低Lynch綜合征相關腸癌的發病率,但是最佳劑量和服用時長尚不確定,需等待 CAPP3臨床研究的結果,且需平衡好阿司匹林長期使用的利與弊?

1.2 家族性結直腸癌 X型 (familial colorectal cancer typeX,FCCTX)

FCCTX指符合Amsterdam標準,但是腫瘤組織呈微衛星穩定或未檢測到 MMR基因胚系突變的患者?有研究顯示,約有>50%的符合 Amsterdam診斷標準的結直腸癌患者未發現其腫瘤組織存在微衛星不穩定和(或)錯配修復蛋白缺失?

FCCTX和Lynch綜合征的臨床病理特徵和遺傳風險均存在較大差異?(1)臨床方面:診斷時FCCTX患者的平均年齡(50~0歲)大於Lynch綜合 征患者(40歲),發病部位常見於左半結腸? (2)病理方面:FCCTX與Lynh綜合征比較,管狀生長模式佔優勢,黏液腺癌?低分化癌不常見,但腫瘤周圍或腫瘤浸潤性淋巴細胞與Lynch綜合征一樣常見?(3)遺傳方面:FCCTX患者較Lynch綜合征 患者罹患結直腸癌的風險低,標準化發病比為2.3:6.1,且較少出現腸外腫瘤?

目前,FCCTX被認為是一類異質性極大的家族性結直腸癌?有些家系符合單基因病遺傳模式,有些則符合多基因病遺傳模式?由於FCCTX病因尚不清楚,故當前無標準的隨訪和預防策略?未來通過全基因組測序等手段有可能進一步明確FCCTX的遺傳病因機制?

2.息肉病性綜合征

2.1經典型FAP(classica lFAP,CFAP)?衰減型 FAP(attenuatedFAP,AFAP)和MAP

依據遺傳病因和臨床表型的不同,息肉病性綜合征可分為 CFAP?AFAP?MAP?Gardner綜合征和Turcot綜合征等亞型?臨床上最常見的是 FAP(包括CFAP與AFAP),是APC基因突變引起的常染色體顯性遺傳病,約佔所有結直腸癌的1%?

2.1.1 定義

(1)CFAP:以遍布整個大腸?數目 >100個的腺瘤性息肉和微腺瘤為臨床表現的常染色體顯性遺傳綜合征;患者十幾歲時開始出現腺瘤,如不治療,至50歲時100%的患者會轉變為結直腸癌?(2)AFAP:具有10~99個同時性結直腸腺 瘤,並有常染色體顯性遺傳特徵的患者被定義為 AFAP;與CFAP比較,這類患者有腺瘤數目少?發病年齡晚?更多地分布於近端結腸的特點?(3)MAP:由MUTYH雙等位基因突變引起,同時APC基因突變檢測陰性;MAP臨床表現多樣,腸道表型有典型的多發性腺瘤樣息肉(其息肉類型也可以是增生性 或無蒂鋸齒狀息肉)或沒有伴發腸道息肉的結直腸癌?(4)Gardner綜合征:最早由Gardner和Richards報告的結腸息肉病三聯征,即結腸多發息肉?多發骨瘤和皮膚軟組織腫瘤?(5)Turcot綜合征:是一種少見的常染色體遺傳綜合征,表現為伴有原發中樞神經系統腫瘤的結直腸腺瘤性息肉病?

2.1.2 臨床特徵和病理特徵

CFAP的共同特徵是結腸腺瘤性息肉,息肉開始生長的平均年齡為15歲,在青少年期,患者整個大腸有成百上千的腺瘤性息肉,CFAP惡變的平均年齡為39歲,如不預防性切除大腸,至50歲時 100%都可癌變?同時,CFAP作為累及全身多系統的遺傳性疾病,臨床表現還包括十二指腸腫瘤(4%~12%)?甲狀腺腫瘤(<2%)和肝母細胞瘤(1%~2%)?硬纖維瘤?先天性視網膜色素細胞肥大等?

CFAP以結直腸內生長成百上千枚不同大小的息肉為特徵,單枚息肉的惡變傾向很小,但當大量息肉密集時,惡變傾向可達100%?近40%癌變患者為多原發,>80%的腫瘤位於左半結腸?病理類型以管狀腺瘤?絨毛狀腺瘤和管狀絨毛腺瘤多見,直徑一般<1cm,多數是寬基底,>2cm的腺瘤通常有蒂?

AFAP息肉數目少(通常為10~1 00枚),且呈右半結腸分布趨勢;息肉發生晚(平均34歲)?惡變 晚(平均57歲)?惡變率稍低(60%),但40歲後惡變概率大幅上升,至80歲時達到70%?如不治療,患者死於大腸癌時間晚(平均59歲);常伴胃及十二指腸腺瘤(50%~66%),伴發硬纖維瘤較少(10%)?FAP和AFAP患者的臨床特徵見表3?

MAP息肉主要發生在左半結腸(71%),雙等位基因突變攜帶者中27%的患者同時多發腫瘤?伴有MUTYH基因突變的MAP一般有>10個遍布全結腸的息肉; 2/3的患者有<100個息肉,約1/3患者息肉數>100個,有的甚至達到1000個,但並非像FAP樣的鋪地毯式分布?

2.1.3 臨床診斷和分子診斷

CFAP的臨床診斷標準為同時滿足以下3個條件:(1)患者結直腸腺瘤性息肉>100個,具有較早的發病年齡(通常在10~20歲長出息肉,在20歲後出現胃腸道癥狀); (2)常伴有腸外表現如CHRPE?骨瘤和硬纖維瘤等; (3)常染色體顯性遺傳?

AFAP的臨床診斷標準:家族中有≥2例患者的 發病年齡>30歲,且發病時有10~99個結直腸腺瘤;或家族中有1例患者發病年齡>3 0歲,且有1 0~99個腺瘤,同時1例一級親屬有結直腸癌合併腺瘤病史?以上診斷標準中均必須排除家族成員中有<30歲發現>100個結直腸腺瘤的情況?

結合中國患者的特徵, 2003年全國遺傳性大腸癌協作組推薦臨床診斷FAP的標準為:大腸內瀰漫腺瘤性息肉≥100個;或腺瘤性息肉<100個者,伴有家族史或先天性視網膜色素上皮肥厚?

MAP目前沒有明確的臨床診斷標準,臨床上對於無顯性遺傳家族史,但息肉數目>10個,或具有一些相關腸外表現的患者,即應考慮MAP,進行MUTYH全基因測序?

Gardner綜合征具備結直腸多發息肉?骨瘤和軟組織腫瘤這3個特徵者即可確診?

Turcot綜合征無明確的臨床診斷標準,以結直腸多發腺瘤合併腦腫瘤為診斷參考?

對可疑為腺瘤性息肉綜合征(CFAP?AFAP?MAP)的患者建議行相關基因檢測:(1)大腸腺瘤性息肉>10個;(2)有腺瘤性息肉綜合征家族史;(3)大腸腺瘤患者,且有FAP相關腸外表現?主要篩查基因為APC和MUTYH基因?

當APC基因檢測結果為陰性時,應行MUTYH基因檢測?MUTYH基因出現雙等位基因突變,或MUTYH基因2條鏈雖無等位基因突變,但均包含致病性突變,則可確診MAP?主要檢測方式包 括一代測序結合多重連接探針擴增技術( MLPA)法或NGS?腺瘤性息肉綜合征的基因篩查檢測流程參見圖3?

2.1.4 外科治療方式及選擇

各種FAP臨床亞型的共同特徵為結直腸腺瘤性息肉,由於其惡變率高, 因此,目前臨床上對於FAP的結直腸腺瘤性息肉仍主要採取外科手術治療,以避免結直腸癌的發生。FAP的手術方式大致有3類:全大腸切除術(TPC)聯合末端迴腸造瘺術 (EI)?TPC聯合迴腸儲袋肛管吻合術 (IPAA)和全結腸切除術(TAC)聯合IRA ? 3種術式的優缺點比較見表4?

TPC是最有希望治癒FAP的手術術式,是傳統的經典手術,以前被認為該術式徹底性最佳,無直腸病變複發和癌變之慮,但此術式帶來的併發症多,永久造瘺帶來諸多不便,加以盆腔內解剖易損傷神經而影響性功能和生育功能,對年輕患者影響較大?因此,此術式通常被保留作為局部晚期直腸癌或失去肛門括約肌功能患者的選擇,已較少使用,目前主要採用的術式是IPAA和IRA?

IRA手術除保留7~10cm直腸,其餘結直腸全部切除,行迴腸直腸吻合?此方法手術損傷小?保留排便?排尿和性功能,併發症低?但殘留的直腸仍有癌變危險,須定期隨診,對發現的息肉及時進行電灼或手術切除?此術式適用於青少年患者或高齡患者?直腸息肉少的患者?

IPAA可保留肛門,肛門功能尚可,排便功能相對較好,但手術相對複雜?隨著手術技術的改進,吻合器械的使用,併發症得以降低,IPAA手術變得較為簡單安全,已成為治療FAP較為普遍的方法?

FAP患者手術時機及方式的選擇, 除依據結直腸腺瘤的嚴重程度外,還需要考慮發病年齡?纖維瘤病?直腸腺瘤數目?患者意願和生育願望等多種因素?術前直腸腺瘤數目是FAP患者選擇何種術式的重要因素之一, 術前應通過直腸鏡或纖維腸鏡對FAP患者直腸腺瘤進行評估, 以判斷行IRA術後直腸息肉癌變的可能性?目前認為,對於直腸腺瘤數目<20個的FAP患者適宜選擇IRA,而≥20個的患者可能需要 IPAA或者TAC,以便降低二次直腸切除的風險?

2.1.5 隨訪策略與內鏡下治療

FAP患者的最早發病年齡為6歲,多數FAP家系成員有致病性突變者通常於青春期發病?對腺瘤性息肉綜合征的患者?突變攜帶者建議從10~15歲開始每年進行1次 乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查?此外,對腺瘤性息肉綜合征的患者建議從25~30歲開始隨訪相關腸外腫瘤?如果20歲之前行結腸切除術,則監測時間也應提前?約有>50%的FAP患者發現十二指腸息肉推薦行上消化道內鏡檢查,需包括觀察膽胰壺腹, 其隨訪間隔時間需根據 Spigelman分級或其他標準分級決定?患者年齡>50歲,發現大的或絨毛狀腺瘤性息肉,則需要更頻繁的監測?FAP患者胃底腺息肉發展成癌的概率約為0.6%,當高級別瘤變或浸潤癌時應行手術治療?甲狀腺的檢查應從10歲開始,每年行1次甲狀腺超聲檢查;對於腹內纖維瘤的檢查應包括每年的腹壁觸診,如果患者有相應癥狀或有纖維瘤家族史,腸切除術後1~3年應進行1次腹部MRI或CT檢查,此後間隔5~10年檢查1次,對於其他腸外器官目前尚無隨訪方案?

對於基因檢測陰性的非突變攜帶者家系成員, 與一般風險人群的篩查策略相同?對於未行基因檢測的家系成員,建議從10~15歲開始,每年進行1 次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查,直至24歲?對於持續陰性結果的成員,推薦在24~34歲間每2年檢查1次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查?34~44歲每3年1次?>44歲每3~5年1次?

對於AFAP家系,由於發病年齡較晚,突變攜帶者可從18~20歲開始,每1~2年行1次乙狀結腸鏡或全結腸鏡檢查,並持續終生?MAP患者IRA 後,依據息肉負荷,推薦每6~12個月進行直腸內鏡下檢查?除此之外,推薦30~35歲開始上消化道內鏡檢查,並推薦進行每年體檢?其他隨訪原則可參考CFAP?

2.1.6化學預防

對於一般人群,阿司匹林尤其是長期小劑量服用可以減少腺瘤性息肉的發病率及術後複發率?然而一項臨床隨機對照試驗(RCT)未能證實年輕FAP患者術前服用阿司匹林的預防獲益?術前服用 NSAIDs舒林酸也未能減少FAP患者腺瘤性息肉的進展?關於術後服用,FAP患者預防性切除術後長期服用舒林酸,有助於剩餘直腸的息肉退縮及預防高級別腺瘤性息肉的複發?

結直腸腺瘤性息肉和腫瘤中COX-2的表達升高?一般人群中服用COX-2抑製劑塞來昔布可以降低結直腸腺瘤性息肉患者的癌變風險?然而,由於可能增加心血管事件的發生率,COX-2抑製劑尚未常規推薦用於散發性腺瘤性息肉患者?有研究顯示,對於未行全大腸切除的 FAP患者,服用6個月後,息肉數量降低2 8%,息肉直徑減小31%,但仍缺少長期的隨訪數據?

ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)服用6個月後,可以減少息肉數量,降低息肉直徑?但目前對於常規應用的推薦證據還不足?

舒林酸單獨或聯合EGFR抑製劑埃羅替尼,可能獲得FAP患者息肉退化的效果,是否減少腫瘤風險還需長期隨訪數據?

因此,關於息肉病化學預防的價值目前仍存在爭議,應用藥物目前主要包括 NSAIDs ?EPA和 EG-FR抑製劑埃羅替尼等?本共識推薦在充分告知獲益和風險的情況下,經醫師判斷推薦高危人群使用?

2.2 PJS、JPS和SPS

2.2.1PJS

(1)定義?PJS又稱遺傳性PJS(簡稱黑斑息肉病),是一種由LKB1/STK11基因胚系突變引起的?以特定部位皮膚黏膜色素斑和胃腸道多發錯構瘤息肉為特徵的常染色體顯性遺傳病?

(2)臨床特徵和病理特徵?PJS的臨床和病理特徵均非常鮮明,特定部位(口唇?頰黏膜?生殖器?手指或足趾)皮膚黏膜色素斑?胃腸道多發錯構瘤息肉和家族遺傳性是PJS的三大臨床特徵?

PJS息肉也叫錯構瘤性息肉,病理特徵鮮明?大體病理:PJS息肉的數量通常為十幾個,也可多達上百個,多有細長的蒂,也可無蒂,表面光滑分葉狀?息肉的直徑從小至幾毫米至8~10c m不等,但大部分直徑均在1cm左右?息肉主要位於空腸和迴腸, 也可見於胃?十二指腸和結直腸?鏡下病理:息肉的上皮成分與其發生部位的固有上皮類型一致?PJS息肉包括被樹狀分支的平滑肌所分隔的長短不一的隱窩和絨毛,平滑肌纖維從病變的中心像樹樣發出分支?肌束一直延伸至息肉的頂部,並且越接近息 肉的表面,肌束越細?

(3)臨床診斷和分子診斷?2003年全國遺傳性大腸癌協作組推薦的 PJS臨床診斷標準為:胃腸道多發錯構瘤息肉伴皮膚?黏膜色素沉著,可有或無家族史? 鑒於PJS患者的錯構瘤息肉不僅局限於小腸, 也可分布於胃和結直腸,而且部分PJS患者的色素斑可隨年齡增長而變淡,甚至消失,部分患者可無明確家族史,本共識建議,臨床診斷PJS應該首先具備胃腸道多發錯構瘤息肉,其次是特定部位的皮膚黏 膜色素斑,可有或無家族史?對於臨床診斷PJS的 患者應進行LKB1/STK11基因的胚系突變檢測?分子檢測:在66%~94%的PJS患者中可檢測到抑癌基因LKB1/STK11基因突變?約 70%~80%家族性PJS患者可具有LKB1/ STK11基因胚系突變,散發性PJS可能發生LKB1/STK11基因新生突變或少見類型的突變?

(4)患者的臨床綜合治療模式?PJS的臨床治療應採取外科解救治療+內鏡局部治療+內科藥物預防治療的綜合治療模式(圖4)?

優先推薦對PJS患者進行小腸鏡的定期檢查, 明確息肉的分布?數量和大小等,對直徑>1cm的息肉進行內鏡下圈套切除,切除的息肉需單獨進行組織學檢查以除外惡變?對於息肉巨大或廣基息肉無法經內鏡圈套切除者,息肉繼發套疊?梗阻?出血?穿孔和惡變者,息肉 密集的腸段?內鏡切除息肉時發生穿孔和出血等併發症者,均應採用手術治療?手術以複位套疊腸管和摘除息肉為宜,儘可能1次切除更多的息肉?息肉密集或套疊壞死的腸段可行腸段切除?

(5)患者的隨訪監控?PJS患者應定期進行內鏡(優先推薦小腸鏡)的隨訪觀察,評估息肉有無進行性增大或惡變,並對>1cm的息肉進行鏡下治療?息肉數目較多?體積較大?分布較密集的 PJS 患者應每年進行1次小腸鏡檢查以避免延誤病情; 息肉數目較少?體積較小?分布較稀疏的PJS患者可每2~3年複查1次小腸鏡,觀察息肉進展及有無惡變,並對較大的息肉進行鏡下治療?

(6)家系成員的隨訪監控?對於臨床診斷為 PJS的患者及其家系成員應該進行LKB1/S TK11胚系突變的檢測?對於確診為LKB1/STK11胚系突變攜帶者,每2年進行小腸鏡的隨訪監測?

2.2.2 JPS

(1)定義? JPS是一種由BMPR1A或 SMAD4基因突變引起的?以胃腸道(主要是結直腸)多發幼年性息肉為特徵的常染色體顯性遺傳的疾病?

(2)臨床特徵和病理特徵?胃腸道(主要是結直腸)多發幼年性息肉是JPS的臨床特徵?多數JPS息肉呈典型的錯構瘤特徵,但少數可合併腺性息肉?大體病理:JPS患者的息肉數目通常為50個至上百個?息肉體積相對較小,直徑為1~5cm, 多數直徑均在1~1.5cm?息肉之間的腸黏膜外觀正常?多數息肉有蒂?幼年性息肉表面呈紅色顆粒狀,切面呈囊性?格子樣表現?鏡下病理:典型的幼年性息肉是由發生部位固有的消化道腺體圍以明顯的間質組成?大量的間質圍繞在分支的?囊性擴張的或扭曲的腺體周圍?腺體的大小和形狀各不相同?

(3)臨床診斷和分子診斷?臨床上多採用 Jass 診斷標準,符合以下條件之一者即可診斷 JPS:結直腸幼年性息肉數目≥5個;全胃腸道有幼年性息肉;不論幼年性息肉數目,有家族史者?

分子檢測:約40%~5 0%的 JPS患者可檢測到 BMPR1A或SMAD4基因的胚系突變?

(4)外科治療方式?JPS臨床治療的重點在於清除胃腸道息肉,防止其繼發腸套疊?梗阻?出血等 嚴重併發症?因此,手術結合內鏡治療仍是目前JPS臨床治療的主要手段?對於小的?帶蒂息肉應 儘可能行內鏡下灼除或圈套切除,對於反覆便血?嚴 重貧血或營養不良?息肉出現嚴重併發症者,以及無 法進行內鏡摘除時,需考慮手術治療?手術原則是切除全部病變腸管,但應儘可能保留肛門括約肌功能?對於低位直腸內的息肉可經肛門切除?

(5)患者的隨訪監控?對於臨床診斷為 JPS的患者,應進行BMPR1A和SMAD4基因突變的檢測? 對於確診JPS的患者建議定期進行腸鏡檢查,了解息肉的大小和分布等,並對較大息肉進行內鏡下治療?但是,由於JPS患者多為兒童,內鏡檢查和治療的難度較大,患者的依從性也較差?因此,建議患者去有治療經驗的醫療單位診治?

(6)家系成員的隨訪監控?對於臨床診斷為 JPS患者的家系成員,應進行BMPR1A和SMAD4基因胚系突變的檢測,對於胚系突變攜帶者參照上述 JPS患者的隨訪監測標準進行相應的隨訪監控?

2.2.3 SPS

(1)定義?SPS曾被稱為增生性息肉綜合征,是一種以結腸內多發和(或)較大的鋸齒狀息肉為臨床特徵的遺傳病?

(2)臨床特徵和病理特徵?結腸內多發和(或)較大的鋸齒狀息肉是SPS的主要臨床特徵?

SPS的息肉可分為增生性息肉?無蒂鋸齒狀腺瘤和傳統鋸齒狀腺瘤等類型?大體病理:增生性息 肉是最常見的鋸齒狀息肉,約佔80%~90%,通常位於遠端結腸(80%在乙狀結腸),體積較小(<5mm),灰白色,表面有光澤,似周圍正常的黏膜組織?無蒂鋸齒狀腺瘤占所有鋸齒狀息肉的10%~2 5%,常位於右半結腸,為平坦的或無蒂的息肉?傳統型鋸齒狀腺瘤僅占鋸齒狀息肉的1%~2%,主要位於左半結腸?鏡下病理:鋸齒狀病變是指隱窩腺體具有鋸齒狀形態特徵的結直腸息肉或腺瘤,常由於隱窩上皮細胞增生?向腺腔內折而形成?

(3)臨床診斷和分子診斷?WHO建議 SPS的臨床診斷標準滿足以下任何一條即可診斷為 SPS: 乙狀結腸相鄰部位有≥5個鋸齒型息肉,且其中2個直徑>10mm;乙狀結腸臨近部位出現任何數量的鋸齒狀息肉,且其一級親屬罹患鋸齒狀息肉病;結腸任何部位分布>20個鋸齒狀息肉?

分子檢測:鋸齒狀病變中存在 KRAS和(或) BRAF基因體細胞突變?右半結腸好發大的無蒂鋸齒狀腺瘤,常伴有BRAF突變;左半結腸好發小的增生性息肉,常伴有KRAS突變?

(4)外科手術方式?由於SPS繼髮結直腸癌的風險較高,因此,SPS的外科治療仍以內鏡下清除其結腸內的鋸齒狀息肉為主?如因息肉大小?數目的原因結腸鏡檢查無法清除全部結腸息肉, 或患者不耐受頻繁的結腸鏡檢查,或結腸鏡檢查發現息肉惡變時, 應建議患者行全結腸切除?迴腸直腸吻合術?

(5)患者的隨訪監控?由於SPS繼髮結直腸癌的風險較高,臨床上對於SPS患者應該密切隨訪監測,建議患者每1~2年進行1次結腸鏡或染色內鏡檢查以切除所有的息肉,建議檢查儘可能在有經驗的三級醫療機構進行?

(6)家系成員的隨訪監控?SPS具有家族遺傳傾向?對於先證者的一級親屬應該比先證者年輕10歲開始,每1~2年進行1次結腸鏡篩查,儘可能 採用染色內鏡?

PJS?JPS和SPS臨床特徵的比較見表5?

3.遺傳諮詢、基因檢測及風險預測

3.1 遺傳諮詢以及遺傳門診的重要性

腫瘤的遺傳諮詢是遺傳諮詢專業人員對患者及其親屬的遺傳風險進行評估?解釋和討論患病風險的過程?這是一個非常複雜的工作,不僅涉及判斷諮詢者的患病風險,而且還需要根據諮詢對象的宗教信仰?教育背景?心理承受力及其對患病風險總體觀念的理解作出不同的應對?

遺傳諮詢是改善遺傳性腫瘤診治一個非常重要的環節?因遺傳性腫瘤發病率較低,多數醫師接觸到的病例數均很少?而另一方面遺傳性腫瘤又是非常複雜的疾病,多表現為綜合征,臨床表現變化多端,完全不同於僅累及1個器官的散發性腫瘤;而且其生長速度和處理方法亦有別於散發性腫瘤?因此,需要建議有條件的醫療單位建立結直腸癌遺傳門診?

3.2 基因突變檢測方法選擇及檢測方法的可及性

傳統的胚系突變檢測採用Sanger法測序,只能逐個檢測懷疑突變的基因?近年來,NGS逐漸被應用於胚系突變的檢測並顯示出明顯的優勢?該技術 能一次性檢測多個候選基因,明顯提高檢測的效率?降低成本,並提高遺傳性腫瘤的診斷率?但目前國內提供遺傳性腫瘤胚系突變檢測的第三方機構有數十家之多,檢測結果可靠性以及數據的解讀水平參差不齊,筆者建議,在選擇檢測機構時仔細查看相應的資質,以確保檢測結果的真實性和可靠性?

中國抗癌協會大腸癌專業委員會遺傳學組

節選自：《實用腫瘤雜誌》2018年第33卷第1期