狼瘡患者妊娠期間及哺乳期可使用哪些藥物？

多數狼瘡患者需要長期服用激素甚至免疫抑製劑以維持病情緩解，妊娠期間常有病情活動，並且停用藥物可能加重病情活動。

部分藥物有明確致畸作用，禁用於妊娠；部分藥物有潛在致畸作用，須權衡母體和胎兒的風險和獲益；許多藥物沒有明確致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期間，狼瘡患者應使用相對安全的藥物，以免造成胎兒畸形。

(1)非甾類抗炎葯

動物試驗表明，非甾類抗炎葯可導致膈疝、室間隔缺損等胎兒發育異常發生率升高。一項臨床研究提示，妊娠頭3個月應用阿司匹林和其他水楊酸類藥物可增加膈裂發生率，但更大規模的臨床研究未得出相同結論。美國與歐洲等國進行的數項、總計10萬例研究對象的試驗表明，妊娠早期應用阿司匹林（劑量非特異性）和非選擇性環氧合酶（COX）抑製劑不增加胎兒先天畸形發生率。

因此，在妊娠早、中期可繼續使用非選擇性COX抑製劑。臨床研究表明（研究對象超過1萬例），在妊娠中後期服用60～80 mg/d阿司匹林對胎兒腎功能、凝血功能、肺動脈、動脈導管均無任何影響。但選擇性COX抑製劑的安全性則缺乏有力的數據支持，妊娠期間應盡量避免使用。

(2)糖皮質激素

在各種劑型的激素中，強的松、強的松龍或甲潑尼龍在胎盤內可被轉化為無活性物質，僅有不到10%的活性藥物進入胎兒血循環，理論上不足以產生不良反應；倍他米松和地塞米松不易被胎盤代謝，可能干擾胎兒生長和腦發育。臨床研究表明，妊娠早期使用氫化可的松或強的松者子代唇裂發生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但總發病率很低。

總體認為，糖皮質激素並不具有致畸作用。當激素用量超過強的松10 mg/d時，可能增加先兆子癇、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破發生率。激素對胎兒宮內發育的影響仍存爭議，大劑量激素可能導致新生兒白內障和腎上腺抑制，因此妊娠期間應儘可能維持最小劑量。長期使用激素的患者分娩時推薦使用應激劑量氫化可的松。

(3)氯喹和羥氯喹

動物試驗顯示，大劑量（250～1500 mg/kg）氯喹對胎兒有毒性。臨床研究（共計數百例研究對象）表明，妊娠早期每日應用250 mg氯喹或200～400 mg羥氯喹治療並不增加先天畸形發生率，但更高劑量則存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期間使用羥氯喹可降低狼瘡病情活動風險。

(4)環磷醯胺

妊娠期間使用各種劑量的環磷醯胺對人和各種試驗動物均有明顯致畸作用（Ⅲ級），因此妊娠期禁用該葯。妊娠早期用藥會導致腦、顏面結構、肢體、內臟器官的廣泛畸形，中晚期用藥則可引起胎兒生長受限、造血抑制和神經系統發育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產發生率，停葯3個月後可妊娠。

(5)甲氨蝶呤和來氟米特

兩者干擾葉酸代謝，影響中樞神經系統和骨骼發育，禁用於妊娠期。甲氨蝶呤停葯3個月以上可妊娠；因存在腸肝循環，來氟米特的排泄期長達2年，服用考來烯胺可縮短至6個月。

(6)硫唑嘌呤

動物試驗表明，4～13倍治療量的硫唑嘌呤可導致胎兒骨骼缺陷和多種畸形；但臨床研究顯示,硫唑嘌呤並不會引起胎兒先天畸形增加和兒童期免疫功能異常。研究顯示，當硫唑嘌呤使用劑量超過2 mg/（kg·d）時，胎兒可出現一過性無癥狀染色體異常、一過性淋巴細胞減少及嚴重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可應用硫唑嘌呤，但不應超過上述劑量（Ⅱ級）。

(7)嗎替麥考酚酯

非對照的臨床分析發現，應用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者流產率達26.3%，活產胎兒中先天畸形率高達47.6%，故禁用於妊娠女性（Ⅲ級）。妊娠前應停葯至少6周（Ⅳ級）。

(8)環孢素

動物試驗表明，環孢素 10 mg/（kg·d）的劑量對胎兒無影響，而25～100 mg/（kg·d）則可能出現胚胎毒性。在臨床試驗中，環孢素治療組胎兒先天畸形、早產和低體重發生率與普通人群無差異；但在出生後1～12年，16%的兒童會出現早熟和智力發育遲緩。因此，推薦在妊娠期間維持使用環孢素A的最低有效劑量（Ⅰ級）。

(9)生物製劑

動物試驗未發現生物製劑具有胚胎毒性或致畸性，但目前有關抗腫瘤壞死因子拮抗劑和抗CD20抗體等生物製劑在妊娠期使用安全性的數據仍缺乏，因此推薦妊娠前停用此類藥物。

(10)哺乳期用藥

激素在乳汁中分泌量極少，哺乳期間使用中等量激素是安全的（Ⅱ級）。如果用量大於40 mg/d，則推薦服藥4小時後再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相關研究數據。多數非類固醇類抗炎葯、氯喹和羥氯喹在乳汁內的含量很少，哺乳期用藥未發現明確不良反應。環磷醯胺可經乳汁分泌，有報告提示其可抑制嬰兒造血功能，因此不推薦哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環孢素在哺乳期的安全性未達成共識。來氟米特、嗎替麥考酚酯及新型生物製劑在哺乳期用藥的影響尚不明確。