聽課筆記 | 巨噬細胞活化綜合征

05-08

2018年4月，春意盎然的杭州。筆者有幸參加首屆亞太醫學生物免疫學會兒童過敏免疫風濕病分會學術會議，現整理部分聽課筆記分享出來。

什麼是巨噬細胞

由上海交通大學附屬兒童醫院黃文彥教授講授，從基礎的巨噬細胞的來源及其作用展開，進而闡述巨噬細胞活化的病理生理基礎，與免疫炎症的關係及臨床意義。

巨噬細胞是由循環血液中單核細胞分化而來，是免疫反應的重要細胞，主要功能是組織免疫監視和免疫抑制。他們對其周圍環境進行免疫監視，識別入侵微生物和組織損傷信號，刺激活化淋巴細胞和其他免疫細胞，防禦微生物感染。巨噬細胞有很強的可塑性，針對不同的環境改變自身生理特徵。根據其活化功能，可分為4類：經典活化巨噬細胞（M1）、旁路活化巨噬細胞（M2）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和骨髓來源的抑制性巨噬細胞（MDSCs）。

M1的功能是宿主防禦微生物感染和抗腫瘤，可分泌炎性介質如TNF-α、IL-1、NO、IL-12、IL-23，除了抵抗微生物感染，還參與多種慢性炎症和自身免疫病的發病機制。M2具有抑制炎症和促進創傷癒合的功能，可分泌TGF-β1和PDGF，促進商品細胞和成纖維細胞的生長，同時具有調節Th2型炎症反應的功能。M1、M2巨噬細胞在動態平衡中變化。在幼年特發性關節炎（JIA）中，IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β參與其發病機制，使關節軟骨破壞，滑膜炎性變，血管增生及炎症細胞浸潤。在系統性紅斑狼瘡中，由於Th1/Th2失衡，分泌細胞因子，促使巨噬細胞活化，導致狼瘡疾病活動。巨噬細胞活化參與狼瘡發病的整個過程，活化的巨噬細胞浸潤淋巴、肝臟、腎臟等組織，啟動和促進適應性免疫應答，導致狼瘡發生，機制仍未完全清楚。M1型增加狼瘡疾病嚴重程度，有研究，外周血M1型隨狼瘡疾病活動度增加而增多，促進炎症發生髮展。而M2型則減輕狼瘡病情，促進清除凋亡細胞作用，其中CD163水平在狼瘡患者皮膚及血液均升高。巨噬細胞還參與血管炎、腎臟疾病、冠心病、糖尿病等疾病。

巨噬細胞活化綜合征（MAS），則導致細胞因子爆發，引起免疫炎症反應，三者形成惡性循環。巨噬細胞參與疾病發病，尤其是免疫炎症，巨噬細胞活化並轉化決定疾病活動和預後。

巨噬細胞活化綜合征的遺傳背景

由廣州婦女兒童中心的曾華松教授講授幼年特發性關節炎（全身型）（sJIA）合併巨噬細胞活化綜合征（MAS）的遺傳背景。

在幼年特發性關節炎（全身型）中，固有免疫相關的促炎細胞因子有：IL-1、IL-6、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、TNF和IL-1β。相關細胞通路及基因有細胞毒T淋巴細胞融合蛋白，RAB27A、Munc13-4、munc18-2、穿孔素基因突變和抗原遞呈細胞有密切關係。近年多項研究發現，NLRP3、NLRC4和MAS有關。

巨噬細胞活化綜合征的治療

由浙江大學醫學院附屬兒童醫院盧美萍教授講授巨噬細胞活化綜合征的治療進展。

巨噬細胞活化綜合征是指繼發於風濕性疾病的嗜血細胞綜合征，以T淋巴細胞和巨噬細胞持續過度活化和增值為特徵。最常繼發於幼年特發性關節炎（全身型）、系統性紅斑狼瘡，也見於成人Still病，是一種高死亡率、危及生命的併發症。MAS的治療關鍵在於控制「炎症風暴」，而目前大多基於經驗的治療，缺乏臨床對照研究。降低MAS死亡率的關鍵在於早期識別，緊急干預，控制「炎症風暴」。早期識別除了發熱等典型臨床表現外，可以參考血清鐵蛋白的水平，小於500μg/L幾乎不可能，500-10000μg/L可能，大於10000μg/L則很可能，並結合血常規、纖維蛋白原、AST、LDH、甘油三酯等指標綜合分析。

治療

糖皮質激素

最有效、安全、經濟的MAS誘導方式就是大劑量甲強龍衝擊，但劑量和療程尚無統一方案。推薦起始劑量30mg/kg.d，連用3-5天，2周逐步減量之2mg/kg，待急性反應物恢復正常水平，可逐步減至1mg/kg，每周潑尼松總劑量減少約10%，減量過程應根據患兒病情而定。

環孢素A

強效免疫抑製劑，對T細胞有明顯抑制作用，用於激素耐受或危重、難治性MAS患兒，推薦用於MAS一線治療，有助於激素減量過程的平穩，降低病死率。注射劑2-7mg/kg.d靜脈滴注，24-48小時癥狀緩解後改為口服4-6mg/kg.d。使用環孢素應注意根據腎功能及血葯濃度調整劑量，避免出現肝臟損害和神經系統改變。高劑量環孢素應注意可逆性後循環腦病的發生。

丙種球蛋白

丙種球蛋白可以中和致病的自身抗體，封閉免疫細胞Fc受體，降低其吞噬能力，抑制細胞因子的生物學活性，抑制樹突狀細胞分化和成熟，通過下調共同刺激分子，抑制T淋巴細胞功能。2天內使用效果最佳，推薦每天1g/kg，療程2天，2周可重複一次。

生物製劑

常用的生物製劑包括TNF-α拮抗劑、托珠單抗、IL-1受體拮抗劑和抗IL-1β單克隆抗體，抗CD20等，生物製劑可以靶向拮抗細胞因子，對MAS有明顯療效，但有誘發MAS的可能，且不能預防MAS的發生。

托珠單抗（IL-6單克隆抗體）：可快速降低CRP和鐵蛋白水平，有效治療sJIA或成人still並發的MAS。推薦8-12mg/kg，是目前國內唯一獲批上市治療sJIA的生物製劑。

阿那白滯素（IL-1R拮抗劑）：對sJIA具有快速並持續緩解的療效。1-2mg/kg.d可能足以預防sJIA合併MAS，最大劑量為100mg。

卡那單抗（IL-1β單克隆抗體）：是由單核、巨噬細胞產生，正常狀態下，以無活性前體形式存在，細胞激活後被caspase-1切割成生物活性形式，IL-1β通過與受體結合，引起白細胞和內皮細胞活化併產生IL-6等細胞因子。

利妥昔單抗（CD20單克隆抗體）：對EB病毒感染誘發的MAS有效。

難治者可請血液科協助，予依託泊苷（VP16）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、干擾素γ阻斷劑、血漿置換，或阿侖單抗（抗CD52抗體）後再行異基因造血幹細胞移植。