連發27篇論文！大規模研究顛覆癌症分類方式，將改寫癌症治療策略

在一項長達十餘年的研究工作中，癌症研究人員對包含33種主要癌症的1萬份癌症病例進行了分析和重新分類，並繪製出一份有史以來最大規模的「泛癌症圖譜」。這項工作顛覆了人類對癌症分類的傳統認識，為我們理解癌症如何產生、如何治癒癌症提供了重要指導。

本周《細胞》封面聚焦了泛癌症圖譜研究

談到癌症的種類，我們想到的是胃癌、乳腺癌、肝癌等——的確，一般來說，人們基於癌症在體內的起源部位來對其進行分類。但是，2012年在美國加州聖克魯斯的一次會議上，研究人員發起了名為「泛癌症倡議」（the Pan-Cancer Initiative, PCI）的合作項目，試圖從一個全新的角度——分子層面來研究癌症。初步研究表明，起源於不同器官的癌症實際上在分子層面可能具有諸多共性，而來自同一組織的癌症卻可能有著截然不同的基因組圖譜。

如今，基於對涵蓋了33種主要癌症類型的1萬多份癌症案例的分析，PCI項目公布了更大規模的基因組與分子數據分析結果。這項由美國國家癌症研究所（the National Cancer Institute, NCI）和美國國家人類基因組研究所（the National Human Genome Research Institute, NHGRI）合作取得的分析結果又被稱為「泛癌症圖譜」（the Pan-Cancer Atlas），是迄今為止最全面的跨癌症分析，也是癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）項目的最終成果。研究結果已於4月5日通過27篇論文發表在《細胞》（Cell）、《癌細胞》（Cancer Cell）、《細胞報道》（Cell Reports）和《免疫》（Immunity）期刊上。

UCSC腫瘤地圖（the UCSC Tumor Map）幫助研究人員將從TCGA數據中發現的主要模式可視化，包括細胞來源、分子組織學、「乾性」或分化狀態、特異性改變的遺傳特性……

來源：加州大學聖克魯斯基因組研究所

癌症的新分類

「這項研究對於某種癌症如何與另一種疾病相關聯的見解具有實際臨床意義」，加州大學聖克魯斯分校的生物分子工程學教授、PCI組織者喬什·斯圖爾特（Josh Stuart）說，「在這種情況下，我們就可以從更熟悉的疾病那裡借鑒醫療手段，並將其應用於我們還不甚了解的癌症。」

巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的癌症與啟發性療法教授、加州大學舊金山分校（UC San Francisco）臨床腫瘤醫師克里斯托弗·本茨（Christopher Benz）和巴克研究所高級研究員、加州大學舊金山分校外科助理教授克里斯蒂娜·邱（Christina Yau）是斯圖爾特泛癌症分析項目中的主要合作者。斯圖爾特和本茨在加州大學布魯克斯分校-巴克研究所基因組數據分析中心（UCSC-Buck Institute Genome Data Analysis Center）擔任聯合主任，在TCGA項目的研究機構網路中，全美共有7處這樣的國家級數據分析中心。

研究人員開展國際合作，對完整的TCGA腫瘤數據集進行了全面的分子層面分析。分析結果表明，無關乎每種腫瘤的解剖學位置，可根據細胞和遺傳組成將全部33類腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型，或稱為「簇」（cluster）。在這些簇中，有近三分之二的腫瘤屬於異質性的，因為它們包含了多達25種不同的組織學腫瘤類型。傳統意義上，針對這些不同組織學類型的腫瘤需要不同的治療方案。這些與多種預後模型相關聯的分子分析和聚類結果，已通過TCGA門戶網站向全世界的臨床醫師和研究人員開放。

「這一全面的TCGA泛癌症圖譜分析將為未來的癌症研究工作和臨床試驗提供新的理論依據」，本茨說道，「它還將激勵臨床腫瘤學家使用基因組特徵來劃分新診斷出的和複發的腫瘤。如果可以根據基因組和分子層面的組成來對患者的腫瘤進行鑒別和分類，就能幫助他們找到最佳治療時機。」

跨腫瘤比對的第一輪研究於2013年9月完成，當時斯圖爾特及其在PCI項目的同事分析了TCGA項目提供的12種腫瘤圖譜。儘管大多數腫瘤最終都可以根據其組織來源進行分組，但斯圖爾特等人發現，在不同組的腫瘤中仍有許多共同的DNA、RNA和蛋白質信號。

「（那時）一切都變得明朗起來了，當我們發現不同類型的癌症仍有相似之處時，自然就會想做一個更全面的比較。」斯圖爾特說。

2014年，斯圖爾特合著了另一篇泛癌症研究論文，在那篇論文中，研究人員使用統計學方法對腫瘤分子數據進行分析，將腫瘤重新劃分為不同的亞型（或稱為簇）。儘管大多數癌症亞型都與其組織起源相匹配，其中仍有一些簇是由起源於身體不同部位的腫瘤組成的。2014年的研究表明，如果採用新的分子分類方法，每10名癌症患者中就有1人會被歸為與原先認知不同的癌症類型，而這些差異可能會對該為患者提供何種治療方案或臨床試驗產生影響。

將研究推向臨床

作為TCGA項目和國際癌症基因組學聯盟（International Cancer Genomics Consortium）泛癌症工作組聯合主任，斯圖爾特在確保合作研究在統一規則下有序進行、並由同一個指導委員會監督方面起到了關鍵的作用。

斯圖爾特協助組織了4月5日在細胞出版社（Cell Press）下屬期刊上發表的27篇泛癌症圖譜論文。他說，「泛癌症」計劃迄今為止的成果就像一棵巨大的樹，主根代表著不同的腫瘤分類方法，而從主根上又可以分出許多不同的根系。這種組織結構為「主題化類別」劃分提供了基礎，而非以往基於器官或組織類型的劃分。

斯圖爾特和本茨是其中一篇《細胞》研究論文的主要作者，該論文的研究工作由美國文安德研究所（Van Andel Research Institute）的彼得·萊爾德（Peter Laird）主導，其成果為其他希望深入研究各類別數據的研究人員提供了一幅路線圖。「我們的調查試圖找出數據背後隱藏了哪些系統。相比於臨床意義，更重要的是我們從中發現的模式」，斯圖爾特說。論文的第一作者包括邱和斯圖爾特位於加州大學聖克魯斯基因組研究所的實驗室的在職科學家克里斯托弗·王。

斯圖爾特說，他十分確信，一旦科學家們開始審視這些數據，它們帶來臨床價值的日子也就不遠了。「很顯然，從這些『根系』中找到可操作的邏輯就像尋找聖杯，」他說，「我們在這篇論文中曾立下里程碑，而如今我們終於能夠後退一步，看清這幅完整的藍圖。」

由尤利婭·牛頓（Yulia Newton）和亞當·諾瓦克（Adam Novak）開發的互動式網站「UCSC腫瘤地圖」（UCSC Tumor Map）幫助研究人員將數據可視化，在谷歌地圖般的用戶界面上顯示患者樣本。在發表於《細胞》的論文中，王使用這一網站對從數據中獲得的10個主要模式進行了顯示。這些模式包括細胞起源、分子解剖學、「乾性（stemness）」或分化狀態、特異性改變的基因通路和腫瘤的免疫系統成分。

「看著這些腫瘤地圖就像首次從衛星軌道上看著地球」，斯圖爾特說，「我們現在看到的是癌症的全貌，它讓我充滿希望，希望我們有朝一日能夠理解它有限的特性，而不是無限的複雜性。」

改寫癌症治療策略

加州大學聖克魯茲分校準備從最受歡迎的UCSC基因組網站開始，為生物學研究創建更多的專門網站。「我們非常願意通過這個新的門戶網站公開提供這些豐富的數據」，斯圖爾特說。

本茨說，最新的TCGA數據可能在免疫療法中格外有前途，比如，一些已獲批准的免疫療法在針對有限數量的傳統類型癌症治療中產生了近乎不可思議的結果。值得注意的是，該研究顯示，在觀察到的28個不同分子類型簇中，有一個簇由25種不同的傳統類型腫瘤組成，並表現出非常強的與激活患者免疫反應相關的特徵。

「這一發現再次支持了一種逐漸佔據主導地位的觀點，即FDA每批准針對一種癌症類型的特異性免疫療法，都可能會使其他類型的癌症患者同樣受益，只要這些其他類型的癌症能夠被同樣的分子識別。」本茨說。

批准用於其他疾病的藥物，也有可能能夠有效對抗一些新分類下的癌症亞型。「兩種我們新定義的癌症簇也表現出了JAK/Stat分子途徑的激活，這一途徑通常會在類風濕性關節炎中上調」，邱說，在過去十年中，她完成了TCGA項目中的大部分生物信息學分析工作，「我們將有可能從以往用於治療良性慢性疾病的藥物中找到新的用途，因為現在研究人員將能夠根據分子層面的理論基礎來探索新的治療策略。」

即使TCGA項目已經結束了——不會再對資料庫進行更新或修改，但在NCI的資助下，這類綜合和協同的多平台基因組分析仍將在全國範圍內繼續進行。斯圖爾特、本茨和邱還將繼續為新的基因組數據組成分析網路項目開展合作。這也將帶來新的挑戰：確定臨床可測量的生物標誌物，以使其更容易和更有效地識別由TCGA網路的多平台分析鑒別出的相同腫瘤的分子集。「現在是時候改寫教科書中對癌症分類的描述了，也該打破臨床腫瘤學領域中阻礙患者受益於新癌症分類模式的障礙了」，本茨說。

博科園-科學科普｜來源：加州大學聖克魯斯分校｜來自：環球科學ScientificAmerican（huanqiukexue）