DNA還能被這麼玩？納米世界的建築者

05-06

納米世界的建築者DNA：（1）DNA磚片

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1. DNA不僅僅是大家所熟知的基因，也是一種納米尺度下的建築材料，能突破傳統納米加工的極限精度；

2. DNA磚片不僅僅可以用於幾何學上的正鑲嵌形成二維分子陣列，也可以構建更加複雜的阿基米德鑲嵌形成形貌更加複雜的二維分子陣列；

3. DNA磚片還可以構建三維納米多面體結構，如正四面體，正 十二面體和正二十面體；

4. 給我們的啟示：全新DNA納米結構的設計是化學、幾何學、建築學等學科的交叉碰撞。

大家一聽說DNA就大概想到DNA不就是基因嘛，每個生物都有自己的DNA，控制著他們獨特的生物學行為。但是今天要給大家介紹的是DNA的另外神奇的一面, 那就是DNA其實可以作為納米世界的磚塊，可以用來構建幾乎任意形態的納米器件。

一．什麼是納米？

那麼首先什麼是納米呢？納米是一種非常小的尺度，跟我們日常生活中用到的厘米和米一樣，但是納米尺度是非常小，人眼完全無法看到。具體到多小呢？下面的圖片是一個很好的例子，一納米和一米的對比就相當於一個硬幣和整個地球的大小的對比，相差十億倍。納米世界是一個非常有意思的世界，很多日常生活中的物體到了納米世界中，就完全表現得不一樣了。比方說納米銅可以燃燒，納米銀可以發光，單個納米金顆粒是紅色的。納米器件在我們日常生活中的應用非常的廣泛，但是尺度太小所以大家並不知道，比如納米加工生產的計算機晶元給現代社會帶來了翻天覆地的變化。

圖1: 納米相對於米的對比［1］

納米技術對我們的生活有著非常重要的影響，但是傳統的納米製造卻一直存在一個加工極限。這是因為傳統的納米加工主要採用的是光刻技術，是一種自上而下的加工方法，製造精度只有20納米左右。提高納米製造的精度一直都是納米科學領域一個亟待解決的重要問題。如果我們能將納米加工的精度提高到10納米甚至是1納米，那麼會對納米技術帶來一個質的飛躍，比如我們的計算機晶元的計算速度會極大的提高。

既然傳統的刻蝕技術很難提高加工精度，我們可以換一種方法，那就是通過自組裝的視線的自下而上的加工方式。那麼如何實現呢？大家都知道物質是由分子和原子的自組裝排列組成的，而一般分子的大小是幾個納米級別，如果我們可以控制分子的自組裝行為，設計它組裝成什麼形狀就是什麼形狀，那麼人類的加工技術精度不就能夠提高到納米級別了么。換句通俗的話說，我們可以把納米大小的分子當成我們的建築磚片，通過自下而上的方式用來建造各種各樣的納米以及微米器件。於是接下來的問題就是需要找一個比較好控制的分子磚片。

圖2：傳統微加工（精度100nm）和納米加工技術（精度1nm）[2]

二、 DNA作為納米建築材料的背景

那麼說了這麼多，這關我們身體裡面的DNA 啥事呢？本來DNA 做自己分子生物學的老大哥做的好好的，大家都在好好研究他的各種生物學功能，比方為啥突變了，為啥突變了人就得病了這些，但是由於一個人DNA開始畫風突變，並且制霸納米界，成為非常好用的納米建築磚塊，這個人就是紐約大學的Ned Seeman教授。據說一次受到右邊一幅飛魚畫的靈感，這幅畫中的飛魚在四個鰭和頭尾，它們像是被一種神秘力量在這上下左右前後方向上高度有序排列。Seeman當時在考慮如何用一種有效的方法使得蛋白質結晶成晶體（晶體就是在空間上高度有序排列的物體），這樣便於大家用一種叫做x－ray衍射的方法看到蛋白質的分子結構。當時的方法依賴蛋白質分子自身的弱相互作用，效率非常低，經常得不到好的晶體。做結構生物學的人應該深有體會，甚至有人開玩笑提到長晶體之前得洗個臉，燒柱香，以希望能長出好的晶體。

Seeman受到飛魚三維陣列的啟發，然後開始考慮是否可以構建一個像單個飛魚的一樣的分子，可以很容易實現在三維空間上的有序排列的晶體，這個晶體可以作為框架將蛋白質存放在晶體空隙中間，這樣就不用依賴蛋白質本身了。這就類似於先把高度有序的納米大小房子搭好，每次需要蛋白質晶體的時候，只需要把蛋白質放進納米房子里就行，這樣蛋白質就會自然形成非常有序的晶體結構了。

圖3：紐約大學Seeman教授和啟發DNA納米自組裝的飛魚圖.[4]

接著Seeman察覺到DNA是一個非常好的做模版晶體的分子，它又以下優點：一是DNA相對而言合成非常容易，已經自動化了；二是DNA的形態可以非常容易的通過鹼基互補配對進行控制；三是DNA的四個鹼基的排列組合可以提供無數的特異性相互作用去形成晶體。[3]

於是，從這個時候開始，Seeman就開始了用DNA分子搭建納米世界之旅了。

三、 DNA納米磚片的構建

大家從初中和高中生物課課程上應該了解到DNA的分子結構是像下圖一樣的雙螺旋結構，通常由四種鹼基ATCG構成。DNA神奇的地方在於，鹼基A會特異性的和鹼基T配對，鹼基C會特異性的和鹼基G配對，但是走向會相反。於是如果有一條DNA 單練的序列是5-ATGCAGA-3,其中5和3代表的是DNA鏈的走向，那麼我們通過鹼基互補配對和走向相反的原則設計另外一條3-TACGTCA-5的鏈跟上面那條5-ATGCAGA-3剛好完全配對上，形成一個完整的雙螺旋的結構。

圖3. DNA的鹼基互補配對和雙螺旋結構

通過DNA分子剪輯互補配對的編程，不僅僅可以使的兩條單鏈DNA分子合併成一個完整的雙螺旋DNA，另外也可以像下圖一樣,使得兩個不完整的DNA雙螺旋分子合併成一個的較大的雙螺旋分子。在下圖中兩個DNA分子，有雙螺旋部分也有單練部分，如果它們的單鏈部分是複合序列相互配對並且朝向相反，那麼它們就可以合併在一起。這種單練被稱為黏性末端，因為它會像膠水一樣把兩個DNA分子黏在一起。黏性末端是用將DNA磚塊搭建在一起的關鍵手段。這就像我們做房子的時候用水泥將磚塊組裝在一起成一個建築一樣。

圖4. DNA分子通過黏性末端進行自組裝

下面我們試一試更有意思的將DNA黏在一起的方法。為了簡單起見，下面每個DNA分子會用一條線來表示。如果我們有一個DNA分子，它像下圖左遍的十字架形狀，有四個朝向的手臂，每個手臂都會伸出一個黏性末端。上面提到如果黏性末端之間的序列完全相互配對並且走向相反，那麼它們就會黏合在一起。所以對於這個十字架形狀的分子來說，如果上邊與下邊的黏性末端，並且左邊和右邊的黏性末端可以黏合在一起，那麼這個十字架就可能形成右邊的陣列形狀，一個像石墨烯一樣的超大型的二維單層分子。這樣是不是有意思很多了呢。[5]

圖5. 利用十字形DNA分子組裝形成二維分子陣列的假想

想法很美好，事實上卻沒有這麼簡單。如果要用DNA組裝成為大型的單層二維陣列，需要DNA磚塊本身非常好的穩定性。拿我們日常生活的例子來說，我們建房子的磚塊是非常堅硬的，在宏觀尺度下形狀是不變的。大家應該沒有見過建築工人用的磚塊從方塊變成圓球吧。然而其實在納米尺度下，構成裝塊的分子其實有一定的形變的，這在學術上叫做熱浮動（thermal fluctuation），只是這種熱浮動導致的形變太小不會影響宏觀房子的穩定性。但是如果我們想要用分子作為納米尺度的磚塊建造納米尺度的房子的時候，這種熱浮動就會帶來非常大的影響，磚塊本身的形狀就一直不停的改變，還怎麼用它建造東西呢。上圖表示的十字架DNA結構由於中間的連接點比較的柔軟，所以四個臂並不是在同一平面中，很難實現右邊的二維陣列結構。大家可以這麼想像，那就是四個棍棒頭頂在一起用繩子連接在一起，四個棍棒很難保持在同一平面。於是這個棍棒結構並不適合作為磚塊構建單層二維平面結構。

Seeman想到了另外一種磚片的構建方法，單個的雙鏈DNA在一定長度內其實剛性比較好，可以看作一個比較硬的棍棒，那麼將棍棒並排在一起並用創造兩個連接就可以解決單個連接點造成的柔軟性，使得整體的剛性變強就可以用於單層二維分子的構建了。[6, 7] 整個雙交叉DNA分子由五條DNA單鏈通過剪輯互補配對形成。有了磚片，下面就來看看這些DNA磚片如何能自組裝形成更高級的結構。

圖6. 普通雙螺旋DNA和雙交叉DNA磚片的對比

四、單層二維DNA分子陣列

首先考慮的是，能否像我們日常生活中用磚片鋪地板那樣利用這種納米DNA磚片構建二維分子有序的陣列呢？分子陣列是高度有序排列的分子，對於納米加工甚至是從底層構建二維材料具有非常重要的意義。為了實現這個，日常生活中的磚片需要的是水泥進行黏合，而DNA磚片需要的是前面介紹的粘性末端進行黏合，如下圖。雙交叉DNA磚片像是我們日常生活中用的長方形磚塊，但是由於長邊並沒有粘性末端，所以這個長方形磚塊只能在寬邊實現連接，下圖的下半部分磚塊鏈接形成的單層二維分子和掃描電鏡圖像，可以看到這些DNA分子真的就像是鋪地板磚一樣把地面鋪的滿滿的。這個工作是在1998年完成發表在Nature上具有里程碑式的意義，首次實現了人為的從新設計分子讓他們自發的組裝成為規律排列的大型陣列。

圖7. 雙交叉DNA分子的分子模型（左上），抽象線模型（右上），分子陣列示意圖（左下）和原子力顯微鏡下的納米分子整列實物圖［8］。

就像鋪地板磚一樣，如何只有長方形的磚塊給我們房間形成裝飾，那未免有些太單調了。大家在初高中幾何中應該學過，用一個正多邊形磚塊填滿一個二維空間的需要滿足的條件是正多邊形的內角能被360度整除。滿足條件的正多邊形有三角形、正方形和正六邊形。

於是根據這個理論DNA的建築者們又繼續創造出各種形狀的磚片。[5-7]下圖是三角形的磚片，DNA的形狀是星狀，每條藍色的DNA單練穿過兩個臂，一條綠色的長鏈穿過三個臂。磚片之間可以通過三個邊相互鏈接，最終可以鋪滿整個平面形成的整列是帶有正六邊形的蜂窩裝結構，和石墨烯的形貌是一樣的。

圖8. 三角形DNA磚片的分子模型（左上），抽象線模型（右上），分子陣列示意圖（左下）和原子力顯微鏡下的納米分子整列實物圖［9］。

還有正方形的磚塊，DNA是一個十字架形狀，上和下以及左和右可以相互連接，最終形成一個大型的框狀陣列。

圖9. 正方形DNA磚片的分子模型（左上），抽象線模型（右上），分子陣列示意圖（左下）和原子力顯微鏡下的納米分子整列實物圖［10］。

最終是六邊形的磚塊，DNA磚塊的形狀是具有6個臂的星狀結構。任意兩個邊可以相互通過粘性末端進行連接。在掃描電鏡的觀察下，最終二維陣列的的形貌是具有三角形的孔洞，另外圓形的洞是DNA磚片本身中間的孔造成的。

圖8. 正六邊形DNA磚片的分子模型（左上），抽象線模型（右上），分子陣列示意圖（左下）和原子力顯微鏡下的納米分子整列實物圖［11］

上面的平鋪都是用的同樣一種磚片，得到的分子陣列形貌可能大家覺得也比較單一。在幾何學中，這種用單個正多邊形完全鋪滿整個平面的做法被稱為正鑲嵌。正鑲嵌只有三角形、正方形和正六邊形三種情況。要形成更加複雜的圖案，就需要藉助幾何學上複雜一點的鑲嵌手法，那就是半正鑲嵌，也被稱為阿基米德鑲嵌，需重複排列組合兩種或者兩種以上的正多邊形，鋪滿整個二維平面。根據這個幾何理論和前面三角形和四邊形DNA磚片的基礎，在一個自組裝系統中，用兩種不同的DNA磚片就可以組成具有更加複雜形貌的二維分子了。[8, 9]

圖9. DNA分子磚片形成的阿基米德鑲嵌示意圖（左上）； DNA磚片的組成（右上），原子力顯微鏡下納米阿基米德陣列實物圖（左下）；幾何學上的阿基米德鑲嵌示意圖（右上）［11］

五、三維籠狀DNA分子

上面介紹了DNA磚片可以自組裝形成二維的分子陣列，DNA磚片是否還能用於三維納米結構的構建？如下圖。前面提到的三角形磚片具有三個臂，三個臂可以被設計為不在同一個平面，而是一個爪子形狀具有一定的曲率。這種爪子形狀磚片的曲率在三維空間中就可以自發的組裝時會不停的累積最終形納米籠子。如下圖中的正四面體，正十二面體，以及正二十面體（足球狀籠子結構）。[13]

圖10. DNA分子磚片形成的阿基米德鑲嵌示意圖（上左）；三個DNA磚片的組成（上右），原子力顯微鏡下納米阿基米德陣列實物圖（下左）；幾何學上由正四邊形和三角形形成的阿基米德鑲嵌示意圖（下中）；將每個正四邊形和正三角形的中點鏈接形成的五邊形阿基米德鑲嵌示意圖，與下左的顯微鏡實物圖相對應［12］

六、啟示

DNA由於具有非常強的可編輯性，已經被科學家用來建造他們在納米尺度下所需要的工具，而這些工具的基礎就是DNA結構的設計。對於DNA結構設計者而言，DNA像是一個樂高積木或者畫筆，這裡需要綜合考慮到化學、物理學、建築學、幾何學和計算機的相關知識，是一個高度交叉的研究領域，同時也是我認為的實驗科學中非常藝術的一個領域（後續會介紹另外一個DNA摺紙技術會更有體會）。DNA納米技術的研究目前還是基礎研究，雖然還沒有給日常生活中的人們帶來實質性的影響，但是卻對納米科學的基礎研究起到非常大的推動作用，因為它提供了一種全新的在納米尺度下操作物體的技術手段。

參考文獻

[1] How Big is Nano?

[2] https://www.britannica.com/technology/nanotechnology/Nanofabrication

[3] N.C. Seeman, Nucleic acid junctions and lattices, Journal of theoretical biology 99(2) (1982) 237-247.

[4] Nadrian Seeman Memoir

[5] N.R. Kallenbach, R.-I. Ma, N.C. Seeman, An immobile nucleic acid junction constructed from oligonucleotides, (1983).

[6] T.J. Fu, N.C. Seeman, DNA double-crossover molecules, Biochemistry 32(13) (1993) 3211-3220.

[7] E. Winfree, F. Liu, L.A. Wenzler, N.C. Seeman, Design and self-assembly of two-dimensional DNA crystals, Nature 394(6693) (1998) 539-544.

[8] Y. He, Y. Tian, A.E. Ribbe, C. Mao, Highly connected two-dimensional crystals of DNA six-point-stars, Journal of the American Chemical Society 128(50) (2006) 15978-15979.

[9] Y. He, Y. Chen, H. Liu, A.E. Ribbe, C. Mao, Self-assembly of hexagonal DNA two-dimensional (2D) arrays, Journal of the American Chemical Society 127(35) (2005) 12202-12203.

[10] H. Yan, S.H. Park, G. Finkelstein, J.H. Reif, T.H. LaBean, DNA-templated self-assembly of protein arrays and highly conductive nanowires, Science 301(5641) (2003) 1882-1884.

[11] F. Zhang, Y. Liu, H. Yan, Complex Archimedean tiling self-assembled from DNA nanostructures, Journal of the American Chemical Society 135(20) (2013) 7458-7461.

[12] F. Zhang, S. Jiang, W. Li, A. Hunt, Y. Liu, H. Yan, Self‐Assembly of Complex DNA Tessellations by Using Low‐Symmetry Multi‐arm DNA Tiles, Angewandte Chemie 128(31) (2016) 9006-9009.

[13] Y. He, T. Ye, M. Su, C. Zhang, A.E. Ribbe, W. Jiang, C. Mao, Hierarchical self-assembly of DNA into symmetric supramolecular polyhedra, Nature 452(7184) (2008) 198-201.

作者簡介

洪帆，亞利桑那州立大學生物化學博士在讀，目前研究主要為核酸（DNA 和 RNA）的設計在納米、合成生物學、生物信息學、精準醫療等領域的應用。有問題歡迎交流和討論。

郵箱：hongfan0911@gmail.com，

個人網站：http://www.fanhong-chem.com