熱點揭秘——CRISPR基因編輯的專利之爭
撰文 蟲子
編輯 April Roland
近幾年，基因編輯技術在生物醫學領域可以用「炙手可熱」一詞來形容，被很多人看作諾貝爾獎的得獎熱門。去年七月，《自然》雜誌報道四川華西醫院有望將CRISPR技術率先用於肺癌的研究，預示著這項技術離我們的生活和健康的距離正在逐漸拉近，越來越多的大眾開始關心這顆未來之星。
但與此同時，有關CRISPR的專利認定卻是風波不斷。在歷史榮譽與巨大的經濟利益的驅使下，CRISPR/Cas9技術的相關專利成為了研究者們寸土不讓的必爭之地，不斷有新聞曝出而牽動大家的關注。
前不久，一則新聞再次將它推上了各大媒體的頭條。2017年2月15日，美國專利局正式宣布，認可了哈佛大學-麻省理工學院博德研究所（Broad Institute）張鋒團隊擁有其開發的CRISPR/Cas9基因編輯工具的專利權。這意味著一直紛爭的CRISPR/Cas9技術專利之爭落下了帷幕。結果一出，可謂是幾家歡喜幾家愁。
CRISPR/Cas9技術到底是何方神聖呢？看似「小小的」CRISPR為何會引來浩大的專利之爭呢？偌大專利之爭，聚焦又在何處？最終結果是誰歡喜是誰愁呢? 專利之爭是否已告終結？CRISPR/Cas9技術專利權最終會花落誰家呢？下面讓我們為這些問題一一揭開神秘面紗。
CRISPR/Cas9技術的產生
CRISPR它最初是在上世紀80年代由日本學者在大腸桿菌中發現的，後來在其他原核生物和古細菌中也有發現，直到2002年才命名為CRISPR系統。目前大家聽到的大多是最火熱的CRISPR/Cas9系統，它只是發現的眾多CRISPR系統類型中的某一種。
CRISPR系統在生物體內的有什麼功能呢？研究發現，CRISPR系統是原核生物用來抵抗病毒入侵的，換而言之，CRISPR系統就是原核生物針對病毒的免疫系統。當有病毒入侵到原核生物體時，病毒的DNA會注入細胞。細胞的Cas9蛋白和特殊的CRISPR RNA結合形成RNA-Cas9複合物。這種複合物，在RNA引導下，找到與RNA配對的病毒DNA。這時候Cas9蛋白會「剪斷」這段病毒DNA，從而「殺死」病毒起到免疫的作用。
這種RNA識別特定DNA序列，配合蛋白切割DNA序列，從而到達「清除」特定DNA的機制，在科學家們手中轉化成了一個利用設計好的的引導RNA序列（guide RNA）和Cas9蛋白協作，來從基因組中特定敲除基因、抑制或者刺激基因表達的基因編輯技術。
在2012年以前，科研工作者對CRISPR的研究主要集中在它的生物學功能上，那時的研究還沒有涉及後來大熱的基因編輯功能。
直到2012年來自加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna教授和德國亥姆霍茲醫學研究中心的Emmanuelle Charpentier教授領導的合作小組最先在《科學》雜誌上發表論文，報道了利用CRISPR/Cas9在體外進行基因組編輯的技術。繼而2013年來自麻省理工學院博德研究所的張鋒課題組在《科學》雜誌發表論文，報道了首次將CRISPR/Cas9的基因編輯技術應用到了真核細胞中。隨後，Doudna教授和Charpentier教授合作的類似工作也發表在《科學》雜誌上。
兩篇早期的關於將Crispr用於基因編輯的論文
自從2013年CRISPR/Cas9技術橫空出世，關於CRISPR/Cas9技術的改進和應用的學術文章層出不窮。CRISPR/Cas9基因編輯技術彌補了許多傳統的基因編輯技術的不足，使生物學家可以實現對細胞內基因的任意編輯，比如將細胞內艾滋病病毒基因「切掉」，再比如我們有個細胞的基因發生差錯，我們就可以用CRISPR/Cas9技術對這個基因進行精準編輯，使我們的細胞恢復健康。
Crispr技術可以用於編輯基因，圖片來自 https://www.chemistryworld.com
生物醫學科學家們正嘗試著利用CRISPR/Cas9技術對腫瘤細胞進行改造，以期能夠治療癌症。CRISPR/Cas9技術為生物醫學基礎研究帶來了極大的好處，同時在臨床應用也具有治療疾病的廣闊應用價值，成為生物醫學領域裡一顆最耀眼的明星，被認為是二十一世紀最具突破性的生物技術，也被認為是最具有獲得諾貝爾獎實力的生物技術。
CRISPR/Cas9技術專利爭端始末
明明是如此傑出的科研工作，為何會產生專利爭端直至對簿公堂呢？
CRISPR/Cas9技術專利之爭涉及的雙方分別是兩位「女神」和一位「男神」，以及相應的兩家著名的學術單位。
兩位「女神」分別是來自加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna教授和德國亥姆霍茲醫學研究中心的Emmanuelle Charpentier教授（現就職於德國馬克斯普朗克研究所）。
而「男神」是來自麻省理工學院與哈佛大學共建的博德研究所的張鋒教授，就在前幾日，他被麻省理工學院晉陞為終身教授，成為麻省理工學院歷史上最年輕的華人終身教授。
涉及到兩家學術單位自然是雙方所在職的單位，分別加州大學伯克利分校以及博德研究所。
早在2013年3月，Doudna教授和Charpentier教授在發表《科學》文章的同時，就向美國專利局提交了關於CRISPR/Cas9技術的專利申請。而張鋒教授則在2013年10月提出了CRISPR-Cas9技術專利的加急申請。
張鋒團隊為了證明其工作的原創性，同時證明比Doudna教授的團隊更早做出實驗，向美國專利局提交了實驗室的實驗記錄，從而得到了關於CRISPR的首個專利授權。對此，Doudna教授團隊馬上表示不服，提出訴訟。美國專利局受理了加州大學的訴訟，CRISPR/Cas9技術的專利權之爭自此開始。
專利之爭，聚焦所在
Doudna和張鋒都申請了CRISPR技術的專利，由此而產生的衝突，其聚焦自然在於雙方申請的專利內容是否一樣。
張鋒申請專利的內容是在哺乳動物細胞的基因組上進行CRISPR-Cas9基因編輯；Doudna的專利是CRISPR的應用相關的專利，其中有些內容與張鋒申請的專利有衝突。Doudna教授遞交申請的時間要早於張鋒教授，但是張鋒教授交了一筆錢，申請了快速審查通道，反而比Doudna教授更早的獲得了CRISPR技術的專利授權。
面對這樣的結果，Doudna教授（加州大學伯克利分校）自然不服氣，提出上訴。Doudna教授翻出她和合作者Charpentier教授2012年聯合發表的《科學》文章，文章中她們在試管中實現了CRISPR對DNA的切割。基於這個「物證」，她們聲稱早一步實現了真核細胞內CRISPR對DNA的切割，張鋒團隊是文章眾多的跟進者之一。 加州大學伯克利分校一方表示她們雖然沒有實現在真核細胞內的驗證，但是她們的工作已經為真核細胞內的驗證工作鋪好了路，實現真核細胞CRISPR對DNA的切割已經十分簡單。因此，加州大學伯克利分校一方覺得張鋒團隊只是延續了Doudna的工作，一項擴展性的工作是不具備申請專利資格的，而Doudna才是發明CRISPR技術的第一人。
面對這場紛爭，博德研究所發出一份聲明，「我們遞交的專利並非首個與 CRISPR 應用相關的專利，但它們是首批描述這一發明用於哺乳動物基因組編輯的專利。」張鋒一方認為，Doudna只是預測CRISPR會在人類細胞上有效，自己是第一個將CRISPR運用到人類細胞中的人。
2016年1月，關於誰首先發明了CRISPR技術，Doudna團隊和張峰團隊就專利問題展開交鋒，雙方各持一辭，爭持不下。此時，美國專利和商標局開始審核「CRISPR/Cas9技術的專利權」，確定誰將擁有CRISPR/Cas9技術的專利權，CRISPR/Cas9技術的專利之爭開始趨於白熱化。
美國專利和商標局審核意見概要展示
參與審查的法官認為，使用CRISPR-Cas9技術同時編輯多個真核細胞的基因本身就是一個發明，這不是一個具有一般水平的科學家能做出的發明；因此，張鋒所做的成就可以單獨申請專利，因此專利局授予的博德研究所的CRISPR專利與加州大學待審批的專利申請並不衝突。
直至今年2月15日，美國專利局給出最後的裁決，CRISPR/Cas9技術的專利之爭才落下帷幕。
這樣的裁決結果對加州大學伯克利分校可謂是晴天霹靂，而博德研究所應該是樂開了花吧。裁決結果對那些從事CRISPR商業化的生物科技公司也產生巨大的影響，特別是當初對於專利的歸屬判斷錯誤的公司，如今不得不重新爭取CRISPR相關的知識產權許可，對他們來說可謂也是一種悲劇吧。
同時，打開慶祝香檳酒的公司中最開心的應該是張鋒聯合創立的Editas Medicine公司，特別是這項技術應用於疾病治療時，只有在Editas點頭之後，其他的公司才能授權這項專利，這將為該公司帶來不可估量的利潤。
專利之爭是否蓋棺定論
CRISPR/Cas9技術專利之所以產生如此浩大的紛爭，是因為CRISPR/Cas9技術背後所隱藏的價值數十億甚至數百億美金的商業價值，專利的所屬也會影響未來諾貝爾獎得主的歸屬。
早在CRISPR/Cas9技術問世之初，CRISPR/Cas9技術研究人員就已經成立公司，並獲得了數十億美金的風險投資。
比如張鋒聯合創立（Doudna也有參與，專利之爭後撤出）的Editas Medicine公司，Doudna參與創建了Caribou Biosciences公司用於CRISPR的研究和開發，之後又創建Intellia Therapeutics公司用於疾病治療。Doudna的CRISPR技術合作者Charpentier幫助創建的CRISPR Therapeutics獲得製藥巨頭拜耳至少3億美元的風險投資。Editas Medicine和Intellia Therapeutics均已在納斯達克上市。
四家CRISPR技術相關的公司
儘管CRISPR相關的基因治療、免疫療法、藥物研發等都處於早期階段，但是這個市場正處於增長時期。有人估計，CRISPR帶來的商機可高達460億美元。
面對裁決結果，加州大學伯克利分校是否安心接受呢？他們會採取上訴，繼續爭取CRISPR/Cas9技術的專利嗎？
對此，加州大學發表一份聲明表示，這項專利涵蓋了「所有細胞中CRISPR基因編輯技術的發明和應用」。他們堅持認為，證據絕對對他們有利，Doudna/Charpentier團隊是發明這項技術在所有環境下所有細胞中應用的第一團隊。
他們認為，博德研究所的專利僅指CRISPR/Cas9系統在特定細胞類型中的應用，在專利上不能與Doudna/Charpentier的發明區分開來。他們希望通過法律的方式，包括可能的上訴繼續爭取這項專利。而Broad研究所也在一份聲明中表示，這份判決「確定了Broad研究所的專利和應用，和加州大學伯克利分校的申請是不同的主題，並不衝突」。
如果要對專利局的決定提出上訴，那麼加州大學伯克利分校需要走聯邦巡迴法庭，屆時將會對CRISPR/Cas9技術專利做出最終的裁決。
無論最後CRISPR技術專利權花落誰家， CRISPR技術對整個生命醫學科學領域都是里程碑意義的突破。無論將來CRISPR技術會進行哪些改造或者優化，它已經為我們揭開了基因編輯領域新的一頁，已經讓我們在生物學基礎研究、醫療(特別是腫瘤治療)、農業發展等方面得到前所未有的進步。無論CRISPR技術專利之爭最終結果如何，CRISPR技術專利之爭背後商業價值有多大，我們都將期待CRISPR技術能夠為人類健康和農業的發展帶來更多的驚喜!
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CRISPR/Cas9專利大事件表
CRISPR/Cas9技術如何在細胞內實現基因編輯
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