消滅阿片成癮，這種阻斷大腦「獎勵機制」的新葯或許奏效

05-03

據統計，在美國，2016年有超過42000人死於阿片成癮。目前，科研工作者嘗試著用藥物手段來進行阿片成癮脫毒治療，他們相信這種強有力的化學方法終有一天能消滅阿片成癮。

最新發現，一種稱為 OV329 的化合物有望治療阿片成癮，它作用的靶點是導致阿片藥物成癮本身的神經迴路。動物研究發現，這種葯能抑制大腦的獎勵系統，從而大大減弱成癮動物自我服用可卡因或其他成癮藥物的傾向。此外，儘管具體機制不同，其他正在研發的候選藥物也通過靶向這個獎勵系統來作用。這些藥物不僅可用於治療藥物和酒精成癮，甚至還可用於治療賭博或進食等強迫性行為。

「這方面的醫療需求非常大。」OV329的研發者Richard Silverman說，他是來自伊利諾斯州埃文斯頓西北大學的化學家。目前，紐約市Ovid Therapeutics公司正在進行OV329的動物試驗研究，他們希望能啟動下一步的人體試驗。「這是一個非常有趣的化合物，顯然非常有前途。」布魯明頓印第安納大學的神經學家Andrea Hohmann說。

圖 | 多巴胺阻斷劑不僅可以治療可卡因等藥物的成癮，還可以治療賭博或進食等強迫性行為

人類的大腦獎勵系統被進化用於增加有益生命活動的發生，如進食和性行為。這些活動會促進大腦的相關區域釋放神經遞質多巴胺。然而，當毒品或其他令人愉悅的刺激物一直刺激大腦時，正常的獎勵系統時就會發生紊亂，導致成癮發生。

具體來說，阿片類藥物和其他藥物可激活其他神經受體併產生欣快的高反應，而這欣快感則進一步刺激多巴胺的分泌。在戒斷時，如果成癮者通過其他事物感受到類似的快感，大腦也會分泌大量多巴胺，以致產生慾望不能戒斷。「他們的大腦不斷提醒成癮物能帶來多麼好的感覺。」奧維德臨床前生物學主任Brett Abrahams說，「這就是我們旨在改變的重點。」

現有的大多數治療成癮的藥物是通過抵消成癮藥物的影響來作用的。例如，丁丙諾啡，一種用於抵抗阿片成癮的藥物，能通過阿片受體結合，阻斷阿片樣物質產生的欣快感。同時，它也能通過激活多巴胺獎勵系統來滿足成癮者。但是，患者仍然覺得「欲求不滿」，因此他們經常加大丁丙諾啡或其他戒斷藥物的劑量，想要追求更高的快感，最終導致攝入過大的劑量。

然而，OV329 和類似化合物並不是完美的，從另一個角度看，它們有一個「問題」。OV329 能阻斷一種被稱為 GABA-AT 的酶，這種酶在人體中行使著分解「抑制性」神經遞質 GABA 的作用。GABA-AT 被阻斷後， GABA 水平明顯升高，而這則會抑制多巴胺釋放神經元的神經興奮，進而又阻斷大腦的獎勵系統。

圖丨藥物作用機制：成癮性藥物通過誘導大量多巴胺的分泌「入侵」大腦的獎賞系統，使患者產生「渴求」。新的候選治療方式通過抑制GABA或阻斷多巴胺受體來阻斷多巴胺的分泌

OV329 並不是第一個以這種機製作用的藥物，早有叫做氨己烯酸的 GABA-AT 阻斷藥物上市用於治療癲癇症。曾經有學者認為氨己烯酸也可用於作為成癮戒斷藥物，但研究結果發現該藥物的個體差異很大。此外，鑒於該葯對GABA-AT靶標的特異性不高，患者服用的劑量往往很大，而這會導致視網膜損傷。

2003年，Silverman和他的同事們研發出了一種叫做CPP-115的新化合物，它靶向GABA-AT的特異性比氨己烯酸高了186倍。其治療嬰兒痙攣症的相關試驗正在進行中，目前已經通過了臨床一期試驗。Silverman和他的同事們希望CPP-115也能被用在成癮戒斷。

Silverman 是一位資深的藥物開發人員，30 年前他曾對 Lyrica （用於治療癲癇和肌肉疼痛的重磅藥物）的研發做出過傑出貢獻。他和他的同事們通過略微調整CPP-115 的結構，產生了新化合物 OV329，相關研究1月30日發表在 Journal of the American Chemical Society的一篇論文中。OV329 與 GABA-AT 的結合比CPP-115更緊密，因此更有效。

當研究人員把 OV329 給予可卡因或尼古丁成癮的大鼠時，發現多巴胺分泌被抑制，成癮性獎賞反應被阻斷，最終停止了動物自主攝取藥物的行為。

「這非常令人興奮，」紐約大學紐約市醫學院的神經科學家 Stephen Dewey 說，他曾主導過氨己烯酸的臨床試驗，目前正在和 Silverman 合作。