預吸氧氣壓力干預人體靜脈氣泡形成的療效系統評價

05-03

摘要

背景：氣泡形成是潛水減壓病發生的主要原因。加壓治療是潛水減壓病潛水首選的治療手段。然而目前加壓治療是否可作為潛水減壓病的預防手段還在探討當中。

目的：系統評價預吸不同壓力氧氣對減少靜脈氣泡形成的療效與安全性。

檢索方法：2名評論員獨立檢索外文資料庫（Pubmed、Cochrance圖書館、Springer、Embase）、中文資料庫（CNKI、萬方、維普）所有有關預吸氧氣療法對潛水人體靜脈氣泡形成的臨床試驗，根據納入和排除標準篩選文獻、提取資料和進行文獻質量評價，對於有異議的文獻則請教第三方評論員意見。最後RevMan 5.3軟體對數據進行Meta分析。

結果：共納入3項臨床研究包括33名參與被試；預設的次要指標結果均沒有報道。3項實驗存在不清楚或高風險的偏倚。

結論：目前缺乏高質量、有效的研究證據關於預吸氧氣壓力的不同對人體靜脈氣泡形成的干預影響。而三個小試驗表明預吸氧氣可以改善潛水後靜脈氣泡形成數目,然而這些實驗存在偏倚風險。進一步通過高質量的評估相關是必要的。

關鍵詞：高壓氧；常壓氧；潛水；減壓病；系統評價

Systematic review of

efficacy in preventing venous bubble formation by pre-breathing oxygen

Cheng Hua1

1 Ling nan Normal university，Zhanjiang，Guangdong，China，524048

Background: Venous bubble formation is a major cause of occurrence of decompression sickness that preferred recompression oxygen treatment .However, recompression oxygen treatment as a prevention method for diving decompression sickness are still uncertain

Objective: To systemic review the evidence in support of effectiveness and safety of different pressure of oxygen in reducing venous bubble formation.

Retrieval methods: two reviewers independently retrieval Foreign language database （Pubmed, Cochrane library, Springer, Embase) and Chinese database (CNKI,

Wangfa, VIP) for literatures about clinical trials of human in diving with oxygen therapy for venous bubble formation.Moreover, they screened literatures according to inclusion and excluding criteria. Also, extract information and evaluated literature quality. Third-party commentators consulted for any objection of literature. The RevMan 5.3 software is for the Meta analysis.

Results: 3 clinical studies including 33 subjects in our research. All secondary index of the preset results did not reported. All Three experiments is not clear or of high risk of bias.

Conclusion: high quality and effective research evidence about different pressure of oxygen pre-breathing intervening venous bubble formation in human body are lacking. In addition, three small trials show that oxygen can be improved venous bubbles number after diving .however, there are risks of biases in these experiments. Further related research will be necessary.

Keywords: hyperbaric oxygen; normobaric oxygen; diving; decompression sickness; Meta-analysis

因休閑或職業需要在水下環境暴露的情況在不斷增加。據統計全球大約有700萬名活躍在潛水領域的潛水員，以及500000名/年甚至更多受潛水培訓者。潛水有關的疾病越來越常見的，儘管現代設備的更新和潛水培訓使得這項運動相對安全，僅在美國每年平均就有100例潛水引起死亡案例和1100例減壓病病例報道[1]。

儘管呼吸氣體的供應對水下環境中生存是至關重要，但隨著水下壓力變化，呼吸氣體也可能導致併發症。上潛階段壓力減少，氣體在體內體積擴大，對周圍組織施加壓力，造成組織氣壓傷，最嚴重的後果是肺氣壓傷，由於困在肺泡內空氣擴張撕裂肺泡並侵入肺間質組織造成導致空氣栓塞、縱隔氣腫、氣胸以及頸部皮下氣腫。減壓病（decompression sickness，DCS）的發生，是因為脫飽和的溶解氮氣在壓力減低時在體內血液和組織形成有形氣泡造成[2-4]；癥狀從輕微的皮膚瘙癢、關節肌肉疼痛到嚴重的神經系統異常[5]。DSC通常分為I和II類型分型；I型DCS較輕且預後好，不包括神經癥狀（甚至是主觀的癥狀），主要是肢體或關節疼痛，皮膚瘙癢、皮疹或局部腫脹。II型DCS包括如呼吸窘迫，神經障礙和循環障礙[6, 7]更多的全身、系統性的臨床表現，預後較差。

高壓氧治療是潛水減壓病的標準治療方案[8]，是指吸入高於1個絕對大氣壓（1ATA）的100% $O2$ 。目前國際上推薦的減壓方法是在高壓艙內2.8 ATA吸入100% $O2$ （美國海軍空氣潛水減壓表5，USN5）[9]。利用高壓艙密閉空間內氣體體積與壓力成反比的物理特性（波爾定律），通過加壓增大壓強而壓縮氣體體積，使氣體泡沫溶解回吸收，取代惰性氣體與氧氣泡沫，然後迅速由組織代謝，減少組織缺氧或水腫，改善氧合狀態[10]，從而緩解減壓病癥狀[8]。通過加壓使得組織內遊離的氣體體積縮小，或從阻塞血管移至小血管改善血管氣體栓塞癥狀，當治療及時則可馬上恢復循環，因此高壓氧的早期治療至關重要。

高劑量的氧氣可導致中毒，尤其是在血液豐富的腦（急性腦氧中毒）、肺（慢性肺氧中毒）組織。另外潛水地區往往離高壓氧治療中心距離較遠，潛水減壓事故發生後往往需要長時間運輸病人，延誤最佳救治時機，所以我們更關注預防措施的選擇。預吸氧氣以往被廣為記載在休閑、技術、商業和軍事組織脫氮潛水，潛水後減少泡沫負荷，減少減壓需求和更迅速減壓後恢復正常血小板功能[11, 12]。氧氣預處理在高空氣壓下也被用於預防壓力相關疾病，但作用機制尚未確定。預吸高壓氧干預能減少壓力相關性氣泡的形成，從而減少潛水減壓病的發生，若條件不允許，預吸常壓氧氣也能達到預防壓力相關性疾病的發生效果，所以我們通過系統評價總結這些假設的證據。

1 方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 文獻類型：均為已經公開發表的中、英文隨機對照臨床研究（Randomized controlled

trials，RCTs）；同時剔除相同文獻、排除文獻綜述、臨床藥物試驗及動物實驗。

1.1.2 研究參與者：既往無DCS史，並受過良好潛水訓練，無生理或嚴重心理疾病的健康人；排除已經患有DCS或經治後緩解的參與者。

1.1.3 預干預措施：吸入高壓氧100% $O2$ 、常壓100% $O2$ 對照預吸空氣（21% $O2$ ）作為防止減壓病的潛水前預處理手段。

1.1.4 觀察指標：主要指標為靜脈氣泡栓子（VGE）形成——氣泡評級或氣泡計數。次要指標為潛水減壓病癥狀的發生率。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索英文檢索式「（normobaric oxygen OR hyperbaric oxygenation） AND bubble AND （dysbarism AND diving）」檢索外文資料庫：MEDLINE（1900-2014年）、CENTRAL 圖書館（Issue 12 of 12， December 2014）、SPRINGER資料庫（1900-2014年）、EMbase（1900年-2011年）。中文檢索式「（常壓氧 or 高壓氧）預處理 and 氣泡 and（氣壓病 and 潛水）」檢索中文資料庫：VIP資料庫（1989年-2014年）、CNKI（1982年-2014年）、萬方資料庫（2000年-2014年）。手工檢索與氧氣治療減壓病相關的雜誌及會議摘要。

1.3 試驗數據提取

研究篩選：實驗數據分別由2位評價員交叉核對文獻中的研究結果，意見不統一時討論達成共識或由第3位評價員決定是否納入。用統一設計的表格提取試驗數據。提取的數據包括第一作者、發表時間、雜誌、暴露情況、干預措施、實驗分組情況、實驗結果。

數據提取和管理：①文獻基本信息：如作者姓名、題目、發表年限、文獻來源等；②試驗設計細節：如參與者潛水或模擬潛水規程包括呼吸的氣體、水下暴露的深度與時間、次數、工作強的以及重複潛水的間隔時間；③干預措施細節：預處理的吸入氣體成分、壓強、百分比和預處理時間；④結局測量指標：潛水後VGE檢測時間、氣泡檢測、複檢以及潛水減壓病癥狀發生率；⑤Meta分析效應指標：直接在文獻中獲取以及經過對文獻中數據整理計算後獲得；⑥樣本含量等等。

納入研究偏倚風險評估：①異質性分析：納入研究中樣本量較少， $I^{2}$ 統計量檢驗結果較為穩健，故採用 $I2$ 統計量反映異質性部分在效應量總的變異中所佔的比重。異質性定量分析 $I^{2}$ =100% ╳（Q-df）/Q。其中 Q 為統計量， df 是它的自由度。②敏感性分析：敏感性分析是用於決定一個研究結果的敏感性或它對系統評價如何改變的一種分析方法，它評估數據和使用方法的不確定性假設如何影響合併結果的穩健程度。③發表偏倚評估：本研究應用漏斗圖（Funnel plots）常用來分析判斷是否有發表偏倚，漏斗圖是以樣本量為縱坐標，效應大小為橫坐標做散點圖，如果沒有發表偏倚，則理論上納入Meta分析的各個獨立研究效應指標的點值估計的集合應該呈一個倒置的漏斗形，若漏斗圖不對稱或不完整，則表示可能存在發表偏倚。

干預措施效果：①評價手段：多普勒超聲分析氣泡信號。被試在潛水前由多普勒超聲掃描監測心前區無氣泡的超聲影像，多普勒超聲監測儀掃描潛水後休息時和雙膝彎曲30~40秒後的組織影像，並對氣泡聲音、圖像進行分析。②評價指標：組織或血管氣泡的檢測應用Kisman-Masurel（KM）編碼。KM編碼由三位數碼構成：分別「frequency（f）」、「percentage /duration（p）」、「amplitude（A）」，取字母組合為「fpA」表示，見表1。「fpA」可轉換成氣泡評級（bubble grade，BG），見表2。

1.1 文獻質量評價

主要應用Cochrane風險偏倚評估分析研究偏倚情況及Jadad評分分析研究質量。Cochrane風險偏倚評估分析工具主要從6個領域（選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚）對偏倚風險進行評價，對每條指標採用「低度偏倚」、「不清楚」、「高度偏倚」進行判定。Jadad量表（Jadad scale）由Jadad等1996年發布，從隨機方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例及例數3方面進行評價。2分認定為低質量研究，3分認為質量較高[13]。

1.2 統計分析

用RavMan5.3.3 軟體對數據進行Meta分析。對二分類變數計算OR、95%CI，對連續性變數計算均數、標準差、95%CI，有序資料換成二元資料。對資料進行異質性檢驗，通過目測I2統計和評估值確定研究的異質性，當 $I2$ 統計<30%，應用固定效應模型；若 $I2$ 是31%~60%，應用隨機模型；若 $I2$ >60%，異質性太高則行描述性分析。

2 結果

2.1 結果描述

按照檢索策略檢索，嚴格按照上述納入與排除標準對所獲得的題目和摘要進行初篩，檢索到相關文獻215篇（MEDLINE 31篇，Cochrance 圖書館161篇，SPRINGER 資料庫7篇、EMbase資料庫0篇，VIP資料庫0篇、CNKI資料庫15篇、萬方資料庫1篇），在排除明顯不符合納入標準的研究212篇後，對可能符合納入標準的研究閱讀篩選，最終共有3項研究入選，均為英文文獻。文獻篩選的具體過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

對納入3項研究的特徵總結見表3。Bosco G [14]納入6名志願者參與四項潛水實驗，項目分別為潛水前潛水員呼吸水面空氣、吸入100%氧氣、1.6ATA、2.2ATA高壓氧，並佩戴自攜式呼吸器潛入水下30msw，每項實驗實施時間間隔為2周，在每次出水後20min、50min時進行氣泡檢測。Castagna O [15] 納入13名男性和8名女性志願者進行隨機重複潛水100分鐘，潛水暴露深度為30msw，時間為30min，進行水下3msw停留6min，以行階段減壓；潛水前-後吸入氣體為4個方案：「空氣-空氣」、「空氣- $O2$ 」、「 $O2$ -空氣」、「 $O2$

- $O2$ 」；每次實施間隔時間為2h。出水後每隔20min檢測一次靜脈氣泡。Landolfi

A[16]納入5名志願者（4男1女）進行為期4天的潛水實驗。第1、2天分別以多艙高壓氧艙2.4ATA（吸入空氣）、1.6ATA（100% $O2$ ）的壓力對被試者加壓25min，並以10m/min的速度減壓至常壓後在20、50、80min時檢測靜脈氣泡；第3、4天則以相反的加壓順序進行試驗。

排除的研究：Blatteau JE潛水實驗程序並沒有實施氧氣的預吸入，而是潛水後氧氣吸入壓力對潛水減壓病的預防作用，與本研究主體不一致。例外有46篇包括動物實驗、個案報導、綜述不符合納入標準；164篇包括非英文文獻、與處理手段並非氧氣吸入、以及檢測指標並非為氣泡檢測的潛水實驗項目也不符合本研究標準。

1.1 納入文獻偏倚評價

3項研究符合入選標準，描述評估隨機序列生成、分配隱藏、盲法、不完整的數據結果、選擇結果報告和其他潛在的偏倚見圖2、3所示。3項研究均為小樣本研究，參與人數5~21人，總被試者人數為33例。

圖2 偏倚風險圖：審查者的判斷每個偏差的風險項作為所有納入研究的百分比

圖3 偏倚風險總結：審查者對每個納入研究偏倚風險項的判斷

在所有3個研究作者表示，患者隨機分配進行實驗干預。在所有研究個體被試被分配到干預組與對照組。沒有研究報道他們的分配順序是如何產生的，他們也沒有描述分配是否隱藏，不排除選擇偏見的可能性。所有3個研究都沒有指出實驗人員以及被試如何進行分配。被試者分別進行干預以及對照的實驗，因此盲法對實驗結果的影響尚不清楚。所有研究的被試均完成隨訪，沒有不完整的結果數據。所有實驗均嚴格按照實驗計劃執行，沒有選擇性報告的偏倚產生。所有納入的研究均設置了對照組，研究都對被試者的基線水平進行詳盡報道，均確定干預組與對照組間有可比性；Bosco G[14]的研究與大學科研資助方無利益衝突，因此對評價結果並無影響。

2.3 干預措施評價

如表4.

預吸常壓氧氣減少潛水後靜脈氣泡的效果評價：納入的3篇文獻都比較了預吸氧氣對減少潛水後靜脈氣泡效果。3篇文獻異質性檢驗統計量 $I^{2}$ <25%，{ $I^{2}$ =100% ╳（Q-df）/Q}；異質性程度屬低度，應用隨機效應模型合併效應量模型進行Meta分析以消除部分異質性影響，結果如圖4。從漏斗圖（圖5）可直觀識別漏斗圖對稱，提示無發表偏倚。

圖4 預吸氧氣與對照組對潛水後組織血管氣泡檢測情況

圖5 漏斗圖

預吸高壓氧對減少潛水後靜脈氣泡的效果評價： Landolfl A[16] 和Bosco G [14] 應用了高壓氧的預處理干預氣泡形成。只有Bosco G [14]進行高壓氧與常壓氧預處理對潛水後靜脈氣泡形成效果比較。Landolfli A研究提示高壓氧氣預處理較無高壓氧預處理的對照組可以使潛水後靜脈氣泡形成數目明顯減少；Bosco G認為氧氣預處理對於干預氣泡形成，高壓氧效果優於常壓氧，並且1.6ATA和2.2ATA壓力的高壓氧氣預處理干預氣泡形成效果相比較相似並無明顯的差異。但2篇文獻數據無法合併。

安全性評價：本研究中提取的臨床研究所有被試均未因進行潛水或高壓暴露而出現中度以上的減壓病癥狀。

1 討論

1.1 主要結果總結

本研究提示氧氣的預處理可以減輕潛水導致的靜脈氣泡形成，而高壓氧氣的效果更佳，且高壓氧其餘吸入推薦的壓力是1.6ATA高壓100%O2。高壓氧的潛在風險和效益-風險比率在臨床試驗中經常強調不夠。其副作用一般都比較溫和且可逆，但嚴重時也會威脅生命。一般來說，如果壓力不超過300 kPa（3ATA）和治療時間不超過120分鐘，高壓氧治療是安全的。總的來說，約1-2%的病人治療過程中發生嚴重的中樞神經系統癥狀，約15-20%發生可逆氣壓性創傷癥狀，約15-20%出現肺部癥狀，多達20%的患者出現可逆視神經癥狀於晶狀體氧中毒出現可逆的近視是最常見的副作用，可以持續數周或數月。癲癇發作很罕見的，而且不會導致永久性的傷害。高壓氧的致癌效應尚未證實。可能發生肺氧中毒與胸悶、咳嗽，可逆肺功能的下降與重複加壓治療有關，特別是在治療前患者暴露於高氧含量有關係。在大多數組織氧中毒是可以預防，即在高壓艙內每30分鐘通氣5分鐘，使得抗氧化劑清除高壓氧期間形成的氧自由基[8]。

1.2 整體的完整性和適用性的證據

所有納入研究都表明氧氣的預吸干預能減輕潛水造成人體組織氣泡的形成。但是常壓氧氣的與吸入對減輕氣泡形成的療效維持的時間可能只有20min，時間很短，再重複潛水前還需再次預吸；高壓氧氣的預吸入效果則維持時間較長。

1.3 證據的質量評價

三個現場試驗被納入本文，共有32名被試參加。實驗干預所用氧氣吸入途徑為通過自攜式水下呼吸器或者在高壓氧艙內吸入。每個實驗預吸氧氣干預時間長度不一致。

1.4 系統評價過程潛在偏倚分析

本文應用廣泛的電子文獻資料庫搜索和搜索的期刊。兩個評論作者提取數據與第三人解決任何分歧。我們限制了包括研究相關的，因為他們提供最高水平的證據。因此我們試圖減少偏見的審查過程。評估的有效性的最大威脅可能是發表偏倚的可能性。例如不同壓力氧氣預處理的臨床研究沒有發表。我們無法評估這種可能性的分析局限於少量的試驗或單個試驗的Meta分析

1.5 與其他研究或綜述的異同：該領域沒有其他系統評價。

2 結論

氧氣的預吸入是比較經濟、安全、有效地預防潛水減壓病的措施。然而，回顧目前試驗未能證明氧氣預吸對嚴重潛水減壓病生存率有很大的有益影響。本文納入的試驗主要是針對30msw深度暴露的低風險被試，所以統計的準確度還不足以證明氧氣的預吸對中度以上的潛水減壓病預後和生存最佳的手段。

現在已經有為數不多的相關的，對於干預30msw潛水或模擬潛水的機體組織氣泡形成的氧氣預處理療法的隨機臨床研究，因此，在這個領域進一步的研究可能是30msw以深深度潛水的預處理措施。

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