死亡起源（十八）—— 哺乳動物的衰老

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續上文: 死亡起源（十七）死亡起源（十七）—— 不會衰老的脊椎動物

這一章我們討論哺乳動物的衰老，以及大腦和智慧的演化對壽命的影響

待到生物演化到哺乳動物階段以後，與生殖相關的逐步衰老就變得非常普遍了。到目前為止，除了裸鼴鼠外，還沒有觀察到有其他不會衰老的哺乳動物。

哺乳動物的漸進式衰老現象的產生，我相信是與哺乳動物的生活習性相關的。哺乳動物一方面擁有比低等動物相對更發達的大腦，也因此擁有了超越本能的，更加廣泛的學習能力和適應能力。也正因為如此，許多哺乳動物並不能象許多低等生物，可以如某些先進導彈的「發射後不管」一般，也來個「生殖後不管」。許多低等生物，甚至是比較高等的爬行動物的後代，因為母體「生殖後不管」的緣故，它們只是靠遺傳獲得了一些生物本能，然後靠自己去自生自滅，它們的父母大多都不介入其中或者介入不深。相比之下，哺乳動物，通常需要花費許多時間來哺乳，同時教育後代各種生存的能力。和它們相對發達的大腦相對應的，是有許多需要後天獲得的知識都不是自動的寫在DNA裡面了，這些知識都需要父母親去教會它們。哺乳動物發達的大腦和這種教育方式，大大增加了它們對環境的適應能力，但也增加了上一代的教育成本，同時也因此產生了下一代對上一代的依賴以及對上一代有更長壽命的需要，因此生殖期結束後自殺並不適合絕大部分的哺乳動物。另外，絕大部分的哺乳動物都是多次繁殖動物，那麼在演化過程中，哺乳動物如前文提到的北極燈蛾毛蟲一般，重新調整自己的生命周期，演化出一個在性成熟後，隨年齡逐步衰老的機制，就是一個水到渠成的事情了。

各種哺乳動物隨著大腦的發達程度，許多物種都出現了對工具的使用、語言、分工、合作、溝通，社交、甚至娛樂等等需求，這些都對知識和生存技能的傳播提出了更高的要求。許多大型群居哺乳動物，老年個體大腦內存儲的知識與生存技能可能對群體的生存和競爭有益。所以，基因裡面那些可以將老年期延長的開關就會被自然選擇所選擇出來並被打開，於是它們的老年壽命就相應延長了。有些哺乳動物即便過了生殖期也還有很長的壽命，如此種種，都是對環境和競爭的適應罷了。

圖77. 2013年，BBC的報道，觀察到有經驗的老年葉猴會幫助年輕的雌性葉猴接生。同樣的現象最近也在金絲猴身上被觀察到，這被認為可能是靈長類的一種普遍現象。由此可見，許多老年哺乳動物大腦裡面積累的知識，對於增加種群的適應性和競爭能力也是有相當大的幫助的

圖78. Irene Pepperberg博士和她著名的非洲灰鸚鵡Alex（1976-2007）。大腦只有核桃般大小的Alex被證明可以掌握相當複雜的人類語言，並有一定的數學能力。他可能有大約5歲兒童的智商和2歲兒童的情商。聰明的非洲灰鸚鵡的正常壽命在60歲左右，才31歲便死亡的Alex被認為在死前並沒有將它的智力的潛力完全表達出來。可以通過語言和我們進行思想交流的Alex，證明了動物可以擁有相當程度的智商和語言的[73]

當我們知道動物的生長發育，乃至壽命都是可調的以後，那麼，關於大腦的發展演化，以及智慧的發展和壽命的關係，就會有一個非常有趣的推理和推論了：

1. 大腦的發育和智慧的增長，是可以增加動物對環境的適應能力和競爭力的，這是很簡單的道理。

2. 知識與經驗的學習與積累是需要時間的，適應能力是和知識經驗的積累相對應的，這種適應和競爭力因此是和時間相關的。在這種情況下，適當的延緩衰老，延長壽命，是可以增加競爭力的。那麼，適當延緩打開衰老開關和死亡開關的個體，因此會被選擇出來。兩者之間，也會在自然選擇的取捨下，達到一個平衡。

3. 也就是說，生物的生長發育以及壽命，是和大腦的發育和智慧的發展相關的。這是一個非常有趣的推論。

至於絕大多數哺乳動物為什麼不能夠如某些爬行動物一般，採取不會衰老（Negligible senescence）的生存策略，這相信和哺乳動物的演化歷史相關。在約2億年前的三疊紀晚期，早期的哺乳動物與恐龍幾乎在同一時期正式出現了。當時君臨天下的大小恐龍佔據了絕大部分的生態位置，而早期的哺乳動物的體型微不足道，主要靠昆蟲等生活在叢林中的小型獵物維生。早期的哺乳動物並不處於生物鏈的頂端，它們是處於一個生存壓力很大的競爭環境的，這些壓力往往會導致它們加快世代交替，及時的觸發它們的自殺機制以不斷適應高壓力高變化的環境。所以，現代的科學實驗室里，在威脅和壓力下變得胸腺縮小，生長緩慢，神經兮兮的幼鼠在我看來，其實不是什麼奇怪的事情。它們在告訴我們，在遠古的恐龍時代，那個哺乳動物剛剛出現，只能淪為他人食物的年代，只有這樣身形變小，神經兮兮，敏感小心並可以將這種敏感與恐懼遺傳[46]的個體才能生存。

下圖是一個最早期的哺乳動物，吳氏巨顱獸（Hadrocodium wui）與一枚曲別針的尺寸比較。可以想像，這樣的一隻動物，在恐龍橫行的年代，是一個怎樣微不足道的存在。和同時代壽命可能超過200歲的大型恐龍相比，早期的哺乳動物的壽命很可能不會超過現代的一隻老鼠，甚至可能只有短短几個月。不過這並不影響它們的後代，可以演化成如弓頭鯨一般，擁有超過200年的壽命的巨獸。由此兩個極端我們可以看出，即便是哺乳動物，對於壽命這個變數，也可以擁有多麼大的調節餘地。

圖79. 最早期的哺乳動物吳氏巨顱獸（Hadrocodium wui），與一枚曲別針比較大小，它的壽命相信不會超過現代的一隻老鼠

圖80. 哺乳動物中，壽命可能長達200歲的弓頭鯨（Bowhead whale），通過比較吳氏巨顱獸和弓頭鯨，我們可以看出，即便是哺乳動物，對於壽命這個變數，也可以擁有多麼大的調節餘地

另外呢，傳統上人們認為的，動物小則新陳代謝會加快，因此壽命短云云，其實是不準確的，這點可以從體型同樣很小，新陳代謝也不慢，卻非常長壽的洞螈身上得到驗證。壽命和體型大小無必然聯繫，只和壓力以及相應的生存策略有關。不過動物因體型小而導致生存壓力大倒是很常見。

打個簡單的比方，一些不會衰老的大型爬行動物就好比是植物中壽命極長的大型喬木，而早期的哺乳動物就好像是壽命很短的小型灌木甚至一年生草本植物一般，或者如動物界中，壽命極短的昆蟲一般。它們對壽命採用不同的策略，只不過是適應環境，各取其道而已。不過，相對發達的大腦、哺乳以及育兒卻又延續了哺乳動物的生殖壽命，導致了它們生殖期結束後，即要自殺卻又不能象許多低等小型動物一般在生殖後立即自殺，這便是一個矛盾。或許是為了解決這個矛盾，漸進式的衰老機制便在演化過程中被選擇出來了。億萬年後，風水輪流轉，大型爬行動物的滅絕，讓哺乳動物登上了歷史舞台。不過，哺乳動物在早期演化出來的這種衰老與死亡機制，也就一併遺傳下來了。

討論到這裡，有一個小細節其實可以討論一下的。上一章我們討論過了鱷魚的牙齒。因為，若要象鱷魚那般不會衰老，是需要滿足許多技術細節的。比如牙齒的磨損就是一個大問題，而鱷魚是可以終身換牙齒的。和鱷魚相比，大部的哺乳動物只能更換一次牙齒，或者不換牙。其實，更換一次牙齒，和終生換牙，在技術上，區別並不是很大。鱷魚之所以可以終身換牙，是因為鱷魚牙板上有幹細胞，這些幹細胞可以生成新的牙齒。而通過從豬的身上的研究表明，成年豬在換牙之後，它們的牙板發生了細胞凋亡。而我們知道，細胞的凋亡，是程序化的。由此可見，許多哺乳動物其實只是在第二次換牙後，關閉了這個開關而已，並非我們在技術上做不到。

那麼哺乳動物的體內究竟發生了什麼，導致了哺乳動物的衰老呢？哺乳動物體內的衰老機制又是如何產生的呢？關於哺乳動物，包括我們體內的衰老和死亡機制，科學界還不十分清楚，有時甚至還很混亂，經常時不時的有這樣或者那樣的發現說，發現了某個「長壽基因」，找到了「青春的源泉了」，隨後又被更新的發現所推翻。不過，我們或許也可以從一些極端現象中來尋找一些端倪。

其實關於衰老和死亡的起源，通過前面漫長的討論，我們已經基本了解了，我在下面再簡單重新理順一下：

首先，我們需要注意到，哺乳動物體內是有「永生」的細胞的。首先我們的生殖細胞便是永生的，如果沒有生殖細胞的永生，我們就不可能傳宗接代。它們可以無限制的分裂，並沒有如體細胞般的有分裂次數限制，也沒有所謂的端粒長度等等的限制，也因此沒有所謂壽命的限制。其次，哺乳動物體內的癌細胞因為某種故障所致，也變成了「永生」的，它也可以無限制的分裂。另外呢，哺乳動物體內是有成體幹細胞的，這些幹細胞參與了受損器官的修復以及血液和皮膚的再生，它們似乎也是沒有分裂限制的。老鼠骨髓內部由造血幹細胞分化出的第一代造血祖細胞也可以再生很長時間——雖然沒有幹細胞那麼長[47]。我們現在也知道了，體細胞和胚胎幹細胞之間，其實差別不大，體細胞是可以被逆誘導成可以「永生」的多能幹細胞的，它們本質上是同一個東西——就好比蜜蜂的蜂后於工蜂是同一個東西一樣。所有的這些，都在告訴我們，曾經存在於水螅體內的「永生」的本能，其實都還存在於我們的細胞和整個系統之中，之所以沒有表現出來，只是因為它們被壓制住了。

其次，我們應該注意到，哺乳動物的衰老，從來就是與生殖相關的，而不是與年齡相關。所以我們可以觀察到一個15歲的人類沒有衰老，而一隻15歲的狗已經嚴重衰老了。既然我們已經知道，理想狀態下的「永生」才是生命的基本屬性，細胞總是可以通過各種手段，獲得相當程度上的「永生」。而且，我們也知道，壽命也對於生命來說，也是一個可以調整的變數。我們的整個機體，也需要在必要的情況下，在環境改變後，在各種需要延長或者縮短壽命的情況下，改變自己的壽命或者衰老速度，以此來適應自然選擇。

想想看，為什麼本文2.1的思想實驗中描述的那團細菌是「永生」的呢？答案很簡單：因為沒有一個信使，在適當的時間，通知那些細胞群說：「時間到了，你們當中的某些該自殺了！」它們的系統太簡單了，還沒有演化出這套複雜通訊機制。所以，如果要做到上述這一點，在我們的身體內部，這個衰老機制就必須要擁有一個通訊機制，它可以通過這個機制來和全身的細胞通訊，通知它們在適當的時刻做出適當的反應。當然，這種應變機制還要涉及到包括表觀遺傳等的各種機制的參與。

那麼現在我們可以查找一下，我們已知的可以和全身細胞通訊的機制有哪些呢？按照這個要求來尋找，我們很快可以找到符合這個條件的內分泌系統、以及由內分泌系統所產生的化學物質——激素和各種信號分子。激素是高度分化的內分泌細胞合成並直接分泌入血的化學信息物質，它的分泌量非常非常的小，但是卻效果非常明顯，它通過調節各種組織細胞的代謝活動來影響人體的生理活動。

我們在前面已經討論過了，激素是一種信使，是身體各部分通訊的媒介，是它們用來和細胞通訊的工具。大多數激素通過與特定的胞內或細胞膜表面的「受體」（Receptor），結合來啟動特定的細胞作出應答。現代的研究告訴我們，大腦是我們內分泌系統的主腺。它一方面通過遍布全身的神經系統來調控我們的各種生理機能，另一方面還通過分泌各種腦激素來調控內分泌系統分泌各種激素，從而達到直接或者間接與人體各個組織器官以及細胞通訊的能力。另外呢，激素並不僅僅是由內分泌系統產生的，神經系統和免疫系統也會產生一些細胞因子(細胞激素)，並反過來影響內分泌系統和其他系統，形成一種反饋循環。這三大系統的糾葛與相互作用，構成了一個非常複雜的內分泌——神經——免疫系統網路。

圖81. 壓力與內分泌——神經——免疫系統網路的複雜關係

而根據我們前面的分析，「廣義的壓力」是造成衰老和死亡的一個關鍵因素，也是生物調整自己壽命的一個主要參考參數。而我們知道，我們的大腦是「廣義壓力」的彙集點，所有的壓力最終都會通過神經系統或者其他渠道彙集到大腦。因此，由大腦來反饋和適應壓力，並調控生命周期以及各階段壽命的長短，並通過各種表觀遺傳來應對壓力，做一些後天改變，並且對改變有選擇性的遺傳或者部分遺傳，將是一件非常自然的事情。這也反過來解釋了為什麼大腦會是我們內分泌系統的主腺體。大腦還可以通過內分泌系統去調控我們的免疫系統以及我們的生長、發育、衰老等等全系列過程。總之，我們的壓力匯聚點——大腦控制了我們的神經、內分泌以及免疫這三個與我們衰老和死亡密切相關的系統。所以，如果大腦的內分泌出現了故障，我們往往可以觀察到許多與生長發育相關的故障：比如，侏儒症，巨人症等等。

另外，或許是為了確保這套系統能夠殺死我們，我們系統中可能還有一些自毀裝置。即便在控制系統也就是我們整個控制的中樞——大腦的某些功能失效的時候，也可以自動誘發我們身體的一些關鍵部位的組織細胞自殺（凋亡），導致我們整個系統自毀。在討論癌症的時候我們已經提到了，許多種類的細胞的生長都是需要細胞因子（一種信號分子）的刺激的，如骨髓細胞的生長就需要相關的細胞因子，體外培養的骨髓細胞如果沒有得到細胞因子，也就是說失去了那些持續通知它們，告訴它們讓它們繼續活著的信號，它們就會立刻開始進入凋亡程序，也就是主動自殺。這其實有點象我們電路設計的一個常用思路：我們會利用一個繼電器的「常開電路」來控制一個電路，這個電路的運轉是需要一個控制信號的，這個控制信號就是維持對繼電器的通電，只有當繼電器通電的情況下，這個電路才能維持運轉，一旦這個繼電器失去維持它吸合的信號電流的時候，這個繼電器就會斷開，那麼整個電路系統也就停止了。

我們的基因裡面也有許多各種各樣的細胞生長促進和抑制基因，前面已經討論過了，在癌症研究裡面，許多都被認為與癌症相關，被稱為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們若突變，往往會引起各種問題。其實這些基因存在的更主要的原因應該是，它們中的某些，是用來進行生長發育以及壽命調節的，目的之一是讓我們縮短或者延長壽命的，癌症其實只是一個副產品。它們如何工作，以及工作的結果如何，就看我們的系統如何調配這些控制因子了。

現代關於免疫學的研究告訴我們，我們的免疫系統，神經系統（包括神經內分泌），內分泌系統這三大系統是高度協調統一的。內分泌系統產生各種激素，也就是信號分子與各個系統通信，反過來，免疫系統和神經系統也會產生信號分子，影響內分泌系統。這三大系統通過「信息分子——受體」這樣的方式，互相聯繫，互相通訊，互相影響。而壓力這個參數，則處在三大系統的中間位置，同時對三大系統施加影響。

廣義的壓力其實代表的是周邊環境和自然選擇對我們的的影響，為了適應自然和競爭的需要，圍繞這壓力這個中心，基於我們擁有內含的理性狀態下「永生」能力，或者某種程度上的「永生」能力，生物需要在「永生」的基礎上，將自身的生長、發育、衰老、死亡、以及壽命等等，變成可調的。這種可調能力，也成為了演化和競爭中的一個非常重要適應手段，生物時不時的調整和改變這個變數，這對於它們對自然選擇和環境的適應，起到了非常重要的作用。

與此同時，隨著各種哺乳動物的智慧的發展，大腦和智慧以及經驗的積累，在提高競爭力的同時（這意味著競爭的壓力會降低），也會在自然選擇的作用下，影響哺乳動物的壽命。

總之，因為某種程度上的「永生」並不困難，所以，壽命，包括細胞和生物整體的壽命，因此可以成為演化和競爭的一個可調節的手段，生長發育因此也是可調的，死亡也因此是一種程序化行為，衰老也是程序化行為，甚至機體對癌症的抑制，也應該是可調的，過了一定的年齡以後，我們機體對癌症的抑制肯定是「故意放水」了的。我們連衰老和死亡都是程序控制下的主動行為，何況對癌症的抑制乎？………

待續，請點擊：死亡起源（十九） —— 「自我意識」，究竟是什麼？

備註與參考文獻

[46] Nature, Fearful memories haunt mouse descendants， Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations 鏈接出處

[47] Busch K1, Klapproth K1, Barile M2, Flossdorf M2, Holland-Letz T3, Schlenner SM4, Reth M5, H?fer T2, Rodewald HR1. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):542-6. doi: 10.1038/nature14242. Epub 2015 Feb 11.

[73]參考維基百科詞條：Alex (parrot)， https://en.wikipedia.org/wiki/Alex_(parrot)