術前兩次PD-1：可激發45%的患者免疫系統，顯著壓制微小轉移灶

如果被診斷為肺癌，但是可以通過手術治療，這無疑是一件很幸運的事情。臨床上以5年未複發作為臨床治癒，IA期非小細胞肺癌的5年生存率80%以上，如果是IIIA期患者的5年生存率就下降至20%左右。

多數患者手術之後會經歷複發的風險，在手術期間進行以鉑類藥物為基礎的化療，相比單獨手術，生存率僅僅提高了5.4個百分點，但是3級以上的毒副作用超過了60%。

如果在早期肺癌患者中使用PD-1藥物，可以增強宿主免疫的抗腫瘤效果，降低腫瘤細胞的異質性。尤其是在患者手術前的新輔助治療時期使用PD-1，還沒有切除的腫瘤病灶可以釋放很多抗原，這將激發人體的免疫細胞擴增，這些擴增的免疫細胞將會對微小的轉移灶進行壓制。

理論上是這樣，但事實如何呢？小編就給大家將昨天剛發布在新英格蘭醫學的報道編譯下，事實上是這樣的：

PD-1抑製劑納武單抗用於早期肺癌的術前，可以激發45%的患者免疫系統。

本次臨床試驗入組了22名早期非小細胞肺癌，有I期、II期或IIIA期，且可以認為是能夠進行手術治療的病人。使用的劑量為每公斤體重3毫克，每兩周一個療程。在第一次使用藥物之後的4周進行手術治療。所有患者至少接受了一個劑量的PD-1治療，一名患者發現有小細胞肺癌成分而終止了治療。

結果發現：納武單抗在術前使用具有可接受的副作用，並且不會延遲手術時間。

21例入組的患者中，有20例患者的腫瘤完全切除，一名IIIA患者因為氣管侵犯而未能手術治療。第二次PD-1治療與手術治療的間隔時間平均是18天。使用PD-1治療之後進行的影像學檢查發現（還沒有進行手術切除前），2名患者對PD-1治療產生了部分應答。18名患者病情穩定，僅僅一名患者病情進展，即疾病控制率為96%。

20名可以評估的患者中有8名患者發生了臨床前病理性降期（佔比40%）。術後隨訪的一年中，20名患者中的16名患者沒有複發，佔比80%。18個月的無複發生存率為73%。

9名患者的切除病灶出現了對PD-1的病理學應答，佔比為45%。有3名患者在原發腫瘤中有完全的病理性應答，也就是沒有活性的癌細胞了。

原發腫瘤病灶的病理性消退的比例是65%，儘管有的患者在CT上觀察病灶變大了，可能是因為免疫細胞浸潤，這就是所謂的假性進展，如上圖的78歲的女性患者，雖然CT顯示病灶變大了，但那是因為免疫細胞進入病灶，其實病理檢查發現癌細胞都死亡了。

在產生病理性反應的原發性病灶中，我們可以看到大量的浸潤淋巴細胞和巨噬細胞，這與免疫反應的機制是相符的。

如上圖所示，在治療前有15個患者進行了病灶穿刺評估PD-L1表達情況，不管PD-L1表達陽性還是陰性，其實都可能會對PD-1產生病理性應答。

如上圖所示，有12名患者的手術組織病灶進行全外顯子組測序，分析腫瘤突變負荷（TMB）的狀態。平均每個腫瘤鑒定出了92個基因突變，包含TP53、KRAS、CDKN2A和NOTCH1和RB1。

通過這些患者的測序結果可知，腫瘤病灶的病理反應與治療前的腫瘤突變負荷（TMB）存在顯著的相關性。如果腫瘤突變負荷高，則患者經過PD-1治療後的病灶殘餘就小。

如上圖所示，PD-1治療後，可以看到相關T細胞數量增加。本次試驗9名可以評估的患者中，8名患者在使用PD-1之後，可在外周血和腫瘤病灶發現免疫T細胞數量增加。

有一例病理上對治療完全緩解的病人，在使用納武單抗之後2-4周出現大量可識別原發腫瘤病灶特異性突變的免疫T細胞，而在使用納武單抗之前從未檢測到這些免疫T細胞。

結語

這是一項非常有意義的研究，對於診斷為早期的非小細胞肺癌患者，在手術治療前打兩個療程的PD-1，這個經濟花費也並不是太高，但是可以預見對於術後的複發風險將會有很大的益處。

因為不只是原發灶的癌細胞凋亡，更會激活很多免疫T細胞，這有助於壓制那些還沒有成氣候的轉移病灶。對於看到這篇文章且正準備做手術治療的患者，倒是可以考慮立即用一下。

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