重大發現！新一代抗生素終於顯形，已展現出攻克「超級細菌」的巨大潛力

抗生素和超級細菌之間可謂是一對「冤家」，彼此相殺卻又相互「成就」。自20世紀20年代初次登上醫療舞台，近百年來抗生素在治療細菌感染方面屢立戰功，同時，也因為「濫用」，導致超級細菌全球爆發蔓延，據預測，到2050年，全球將有1000萬人死於超級細菌感染。

常規的抗生素已無法滿足細菌感染的治療需求，而新葯的研發速度更是遠跟不上超級細菌的「升級」，伴隨著已成水火的事態，世界衛生組織不得不呼籲採取緊急行動來解決這一問題。

去年，來自英國的首席醫療官Dame Sally Davies更是對公眾發出警告，稱細菌對抗生素的耐藥性很可能導致「現代醫學的終結」，一旦現有抗生素無法治療普通的細菌感染，那麼即使是常規的手術也將陷入絕境。

圖 | 該研究3月發表在Nature上

而這一次，科學家們再一次及時出現，來自美國布朗大學（Brown University）的科學家發現了185種可以抵抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新型分子，其中 CD437 和 CD1530 兩種分子可以成功殺死MRSA的活躍細胞及存留細胞，並且修飾後的分子可有效治療慢性MRSA感染的小鼠模型並無副作用，該研究發表在3月28日的Nature雜誌上。

也就是說，此次研究發現的新型抗生素，將有望對抗對傳統抗生素產生耐藥性的「超級細菌」。

難纏的細菌感染

眾所周知，在人類使用抗生素時，細菌也在不停的進化：細菌通過基因突變產生耐藥性，存活下來，之後進行複製、擴增，很快就形成了一支可以抵抗抗生素的「超級細菌」隊伍。

但你也許沒有想過，有的細菌還是個能屈能伸的狠角色。除了通過基因突變獲取耐藥性，病原細菌還可以通過「裝死」避免被抗生素識別，逃避抗生素的追擊。部分細菌細胞可以通過分泌特定蛋白或毒素，關閉某些作為藥物典型靶標的細胞功能，進入代謝休眠狀態，將自己隱藏於人體中使免於被攻擊。

由於絕大數抗生素都是通過抑制細菌生長來發揮作用，因此抗生素對這種存留細胞（persister cell，也稱持留菌細胞群）無計可施，這部分細菌群體在外界環境壓力下先「按兵不動」，然後再伺機死灰復燃。他們隱匿在人體中，一旦時機成熟，又重現江湖興風作浪。因此，在臨床治療中，會出現存留細胞導致細菌病原體的清除不完整，治療後感染複發的情況。

耐藥性已經讓研究人員們傷透腦筋，「裝死」更是一個大難題。而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）偏就是二者兼有的一個大boss。

圖 | 超級細菌 MRSA

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，或稱多重抗藥金黃色葡萄球菌（Multiple-resistant Staphylococcus aureus）是金黃色葡萄球菌的一獨特菌株，對幾乎所有青黴素類抗生素都顯示出抗藥性，MRSA首次發現於1961年的英國，現時已廣泛散播，在醫院中它更被稱為「超級細菌」。

MRSA感染一般會使用萬古黴素來治療，但目前已發現了對萬古黴素感受性下降的葡萄球菌，而萬古黴素也被稱為「人類最後一道防線」。

在醫院裡，大約30%的人群都攜帶有這種菌株，鑒於醫院中的人免疫力較弱、人群密度高，一旦傳播感染，很可能導致敗血症甚至死亡，因而尋找可以消滅超級細菌的方法變得迫在眉睫。

直搗黃龍——新抗生素的誕生

你永遠無法叫醒一個裝睡的人，當然，你也很難殺死一個裝死的細菌。與其千方百計喚醒「它」，倒不如不管是夢是醒，「一鍋端」了它，這正是來自布朗大學的科學家們的思路。

Wooseong Kim和同事首先以線蟲作為研究對象，通過高通量的方法檢測了約8.2萬種合成的生物小分子，從中發現了185種可以對耐藥性金黃色葡萄球菌MRSA感染起到保護作用的分子。在這些分子中，他們挑選了兩個代號為CD437和CD1530的分子。CD437和CD1530是兩種類維生素A分子，結構與維生素A相似。

這兩種分子通過破壞細菌細胞膜的磷脂雙分子層（使其摺疊、彎曲，並沒有造成破裂）快速殺滅MRSA的活躍細胞或存留細胞。細菌的細胞膜是一道可滲透的屏障，它的穩定對許多細胞功能都至關重要。在細胞膜上含有許多控制物質攝取和生產能量的蛋白分子。細胞膜的破壞會影響物質的運輸和一些其它依靠細胞膜完整性的功能，而類維生素A正是瞅准了這一點。當與慶大黴素（gentamicin）聯用時，表現出較低的耐葯篩選性。

圖 | 磷脂雙分子層膜結構

接下來的挑戰就是如何優化所得到的類維生素A抗生素—使其抗MRSA功效發揮到極致，同時使細胞毒性盡量減小。

「這種合成分子既然可以削弱細菌的細胞膜功能，那麼自然可以對人類自身細胞造成傷害，」來自埃默里大學（Emory University）的化學家William Wuest解釋道。

研究者發現，儘管CD437和CD1530並不會破壞人類血細胞的磷脂膜，但卻可以輕易的殺死體外生長的人類肝癌細胞，這與之前報道的類維生素A具有抗癌功能的特點相一致。

不過，這兩種分子對革蘭氏陰性菌並無顯著作用，而革蘭氏陰性菌中也很有可產生超級耐藥性的超級病菌。

出於對副作用的擔心，研究者對已有分子進行修飾，獲得了CD437的變體——被稱為「類似物2」的化合物，這種化合物不殺死在體外生長的人類正常或癌性肝細胞，但保留了殺死MRSA持留細胞的能力。

在動物實驗中，類似物2以足夠高的濃度在小鼠體內循環數個小時，成功殺死MRSA持留細胞，並且沒有引起肝或腎臟的損傷。

目前已經發現超過4000種天然或合成的類維生素A，此次研究結果的發現，為後續新抗生素的摸索提供了希望。同時，通過削弱細胞膜功能來殺死細菌的思路可以極大程度的避免耐葯菌株的篩選，真正做到斬草除根。

圖丨高華健

值得一提的是，負責該研究計算機建模的科學家是來自布朗大學的華人教授高華健博士。強大的計算機模擬演示了篩選化合物與細菌膜之間的分子相互作用，並確定其滲透和潛入膜內的能量障礙。高博士說：「這是一個非常令人興奮的多學科項目。」

「我們（對結果）非常樂觀，」Mylonakis博士表示：「但是距離臨床試驗還有幾年的時間。」

一直以來，對於存留細胞引發的慢性複發感染，我們始終束手無策，而這項研究，很可能就是這道難題的答案，隨著進一步的發展優化和臨床試驗的開展，合成類維生素A很有可能會成為目前難以治癒的革蘭氏陽性菌的新型抗菌劑，與細菌多年的糾纏，也許有希望就此斬斷了。

這一次，遊戲該怎麼玩，我們說了算。