如何判斷自己是不是適合PD-1治療

05-02

都說現在PD-1治療很火，那麼這個藥物到底有多火？進入2018年以來，我切實感受到了它的火爆。

首先，在各類腫瘤學術會議上，有關免疫檢查點抑製劑的臨床試驗報道幾乎佔據了半壁以上的江山。

其次，在與大量門診以及住院患者接觸的過程中，基本上天天有人在諮詢PD-1的這樣那樣問題。

今天，我想就PD-1治療中的有關Biomakers的問題進行針對性的講述，希望能對眾位患者及家屬有所幫助。

——抗癌醫生

「醫生，PD-1抗體這種藥物是不是真的像網上傳言的那樣如此有效？」

「醫生，我檢測的PD-L1結果是陰性的，是不是說明PD-1抗體這類藥物對我來說肯定是無效的？」

「醫生，PD-1這個藥物這麼貴，我做什麼檢測可以預測它對我是不是有效？」近段時間在出門診的時候，經常會有患者諮詢以上這些問題。

在幾個月前我撰寫的文章中（哪些指標可以預測腫瘤免疫治療的療效），曾經對常用的預測PD-1療效的三種生物標誌物有過介紹，不過，腫瘤臨床知識的更新實在太快，用「日新月異」來形容，絕對不為過。

在最近召開的「CSCO第二屆全國腫瘤免疫治療高峰論壇」上，又有一批生物標誌物被報道與PD-1抗體的療效密切相關，下面，我就向大家梳理一下這方面的內容：

「一、目前預測PD-1抗體療效的三大常規Biomarkers——PD-L1、TMB和MSI

Biomarkers即生物標誌物，是用來標記器官、組織、細胞或亞細胞結構和功能改變的生化指標。一些特殊的Biomarkers可以預測腫瘤藥物的療效。目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關性較大的Biomarkers包括PD-L1表達情況、微衛星不穩定性（MSI）以及腫瘤突變負荷（TMB）。由於之前我就這方面的內容曾經有過詳細敘述，在此我僅作簡單回顧：

PD-L1表達：已經有明確的研究表明，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，使用PD-1抗體控制腫瘤的概率就會增加，根據非小細胞肺癌的臨床實驗結果，如果腫瘤組織以及腫瘤周圍組織的PD-L1表達率＞1%，使用PD-1抗體的療效就會明顯增加，如果PD-L1的表達率超過50%，預示PD-1抗體的療效會很顯著。
微衛星的不穩定性（MSI）：目前研究發現，這項指標似乎更適用於消化道惡性腫瘤對PD-1抗體療效的評估。對於該指標，目前的研究共識認為，如果腫瘤組織中微衛星處於高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抗體的有效率會明顯高於微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。
腫瘤突變負荷（TMB）：目前研究發現，如果腫瘤組織中突變的基因多，激活我們身體免疫系統的可能性就高，從免疫治療中獲益的概率就會大。所以，TMB高突變也是預測使用PD-1抗體有效性的一個重要的生物標誌物指標。

「二、Teff的表達情況

Teff指的是效應性T淋巴細胞，Teff的高表達，往往會預示PD-1抗體具有較好的療效。所謂的效應性T淋巴細胞，可以理解成能夠對腫瘤細胞發動攻擊、或者參與對腫瘤細胞殺傷的T淋巴細胞，包括CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞等。

根據腫瘤對免疫治療是否敏感，可以將腫瘤組織分成「冷腫瘤」和「熱腫瘤」。其中，冷腫瘤指的是在腫瘤組織中，缺少對腫瘤細胞有殺傷作用的效應性T淋巴細胞；熱腫瘤則恰恰相反，指的是腫瘤組織中富含Teff細胞。因此，通過對Teff的檢測，就可以清晰的判斷出腫瘤組織的「冷」、「熱」之分，從而預判出免疫治療是否容易起效。

「三、EGFR的突變情況

EGFR中文名稱為表皮生長因子受體，它是一種蛋白質，這種蛋白質廣泛分布於我們身體的正常細胞中，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。它的一些功能的缺失或者相關信號通路中關鍵因子的活性或細胞定位異常，均會引起腫瘤的發生。

通常情況下（尤其是非小細胞肺癌），EGFR為突變型時，有多種TKI類分子靶向藥物可供選擇。但是，目前已經有明確的證據表明，對於EGFR突變的患者，無法從免疫治療（主要是PD-1抗體）中獲益。但是凡事總有例外，一些日本學者通過觀察發現，EGFR如果是非常見突變，同時又是重度吸煙的患者，也有可能從免疫治療中獲益。

目前，EGFR與免疫治療的相關性已經引起了醫學界的廣泛關注，相信更加明確或者深入的研究結果，會在未來公布，從而更加準確地指導患者對免疫治療藥物的選擇。

「四、ALK重排與免疫治療的關係

ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。

隨後人們發現，ALK是強力致癌驅動基因。目前已經有針對ALK重排的靶向藥物，而且療效顯著。但是人們在觀察PD-1抗體治療療效的過程中發現，對於ALK重排的腫瘤患者，免疫治療同樣沒有顯示出確切的療效。

然而，一項被稱為ATLANTIC的研究結果認為，對於ALK重排的這部分患者，如果PD-L1表達≥25%，那麼免疫治療也會起效，這足以說明預測免疫治療療效的複雜性。

「五、K-ras突變與免疫治療療效的關係

K-ras基因突變與腫瘤的生成，增值，遷移，擴散以及血管生成均有關係，同時突變的K-ras基因還會影像針對EGFR突變的靶向藥物的療效。

在免疫治療中，K-ras突變與免疫治療的療效的相關性是比較複雜的。如果單純K-ras突變，預測免疫治療有可能會有效；如果K-ras突變的同時，TP53基因也突變，那麼免疫治療的療效有可能會更高；但是，如果K-ras突變的同時，存在了LKB1的突變，往往提示免疫治療無效。

「六、MET基因突變或擴增與免疫治療療效的關係

近來，MET基因的活化突變和擴增在非小細胞肺癌中研究比較深入，被認為是另一個重要的潛在治療靶點。目前有學者研究發現，MET基因如果14號外顯子發生突變，往往預示著免疫治療療效不佳。目前，這方面的研究仍處於初級階段，其結論有待更多的臨床研究進行證實。

「七、STK-11突變與免疫治療療效的關係

一些基礎實驗發現，在STK-11基因缺失的情況下，腫瘤組織中很少見到有效應性T淋巴細胞的浸潤，也就是說，STK-11缺失，腫瘤組織往往是「冷腫瘤」，因此免疫治療療效欠佳。STK-11缺失的人群，PD-L1表達通常較低，即使TMB高負荷狀態，也無法從免疫治療中獲益。

「八、其他

目前有關免疫治療療效預測的Biomarkers除了上述提到的以外，還包括：MDM-2/MDM-4擴增以及POLE基因的突變情況，有人認為前者與使用免疫治療後的超進展有關，後者與TMB高負荷狀態有關，但目前尚無定論。

不僅僅是上述的眾多Biomarkers，一些腫瘤患者的臨床特徵以及免疫治療藥物的使用方式也與療效相關，比如：

對於存在腦轉移的患者，如果在沒有臨床癥狀時使用PD-1抗體，療效往往較好；一旦出現了臨床癥狀，或者存在腦膜轉移，PD-1抗體治療療效往往不佳。
在非小細胞肺癌患者中，有嚴重吸煙史的人群，往往更容易從免疫治療中獲益。
接受跨線免疫治療的患者，往往具有更長的生存期。
長時間使用PD-1抗體的患者，生存期更長（使用2年的患者生存期優於使用1年的患者）。
一上來就用免疫治療的患者，優於腫瘤進展後再使用免疫治療的患者。
免疫治療聯合其他治療的患者優於單獨使用免疫治療的患者。
與放療聯合的患者療效優於與化療聯合的患者。以上這些均是臨床中觀察到的現象，有待進一步大樣本試驗的證實。

2018年3月

如您的腫瘤類型、治療經歷符合要求，點擊報名，即可登記申請參加臨床試驗。

點擊報名