OS、PFS、DFS 有什麼區別？一文搞懂 六大腫瘤臨床試驗終點

家庭中有腫瘤患者往往要現學很多醫療知識，放療、化療、手術、分期、藥物等等。而醫學的專業性又是出了名的複雜，就說針對腫瘤的無論是藥物還是治療方案，就不得不說臨床試驗終點（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 還有 DFS、TTP、TTF……不同的終點服務於不同的研究目的。

在傳統的腫瘤藥物的研發中，早期的臨床試驗目的是評價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小，如以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的 ORR。在隨後的數十年中，人們逐漸認識到有效的研究應該評價藥物是否讓患者得到臨床獲益，如生存期延長、癥狀改善、生活質量提高等。

臨床試驗終點可能不像血壓、血細胞計數等那些經過充分驗證的指標，但也可合理預測臨床獲益。

臨床試驗需確證某藥物的實際臨床獲益，才能獲得國家食品藥品監督管理局的批准。簡單來說，臨床獲益了、臨床試驗終點受認可了，藥物才能獲批。

讓我們一起來看看常用的臨床試驗終點都有什麼區別以及優缺點。

總生存 overall survival，OS

定義為：從隨機化開始至（因任何原因）死亡的時間。

OS 被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，當患者的生存期能充分評估時，它是首選終點。

最大的優點是記錄方便，無論是院內還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難。如果研究結果顯示生存有小幅度提高，就可認為是有意義的直接臨床獲益證據。

缺點也是有的，大型試驗隨訪期較長。臨床試驗中常常會用到 5 年生存率，即——某種腫瘤經過各種綜合治療後，生存五年以上的患者比例。

腫瘤患者治療後，一部分複發轉移、一部分死亡，一部分生存。80% 複發轉移常發生在根治術後 3 年內，10% 左右發生在 5 年內，5 年後再次複發概率很低。因此以 5 年為節點，這是有一定科學性的。

當然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。

除了 OS 外，其餘的終點都是要基於腫瘤測量的。

不同的腫瘤試驗，腫瘤測量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評估獲益和偏倚。藥物上市申請時如果採用基於腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據，那麼通常應提供來自第二個試驗得到的確鑿證據。

客觀緩解率 objective response rate，ORR

定義為：腫瘤體積縮小達到預先規定值並能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。

緩解期通常是指從開始出現療效直至證實出現腫瘤進展的這段時間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，在單臂試驗中進行評價。

ORR 的緩解標準應在試驗開始前的方案中提前定義，評估內容包括緩解程度、緩解持續時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤），不包括疾病穩定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩定是疾病的自然進程。

無進展生存期 progression-free survival，PFS

定義為：從隨機化開始到腫瘤發生（任何方面）進展或（因任何原因）死亡之間的時間。

與 OS 相比，增加了「發生惡化」這一節點，而「發生惡化」往往早於死亡，所以 PFS 常常短於 OS，卻也能在 OS 之前被評價，因而隨訪時間短一些。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決於新治療與現治療的療效/風險。

而正因為增加了「發生惡化」這一節點，而不同腫瘤進展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進展時容易產生偏倚。因此，在臨床試驗設計中，「腫瘤進展」的標準必須要進行明確的定義，還包括 PFS 的評估、觀察、分析方法，隨訪和影像學評價必須是均衡的，最好有一個由影像學專家和臨床專家組成的處於盲態的獨立裁定小組進行。

PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關性。然而，如果評估 PFS 的過程中，發現大部分患者不是死於腫瘤，而是其他疾病，這時勢必 PFS 會有很大偏倚。此時就不得不說與 PFS 類似的另一個評估指標——TTP。

疾病進展時間 time to progress，TTP

定義為：從隨機化開始到腫瘤發生（任何方面）進展的時間。

TTP 主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當多數死亡事件與腫瘤無關，TTP 是一個可被接受的終點。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP 的差異不會被第二種治療所掩蓋。

TTP 與 PFS 一樣，評估所需樣本量小，隨訪時間短於 OS。

存在的問題就是，如果受試者在惡化前就已經死亡，那麼一定觀察不到他的 TTP，這時記錄的 TTP 是不完整的，統計學上叫做 censoring（刪失），這對於缺失數據的處理和數據的截止時間決定比較困難。

此外，由於多數臨床試驗不是雙盲設計，這就會將偏倚引入 TTP 的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時間和間隔不同，TTP 就會存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定。

可見，TTP 在預測臨床獲益差於 PFS，存在多個問題，而且還也需要對「進展」進行明確的定義和評估。

無病生存期 disease-free survival，DFS

定義為：從隨機化開始至疾病複發或（因任何原因）死亡之間的時間。

DFS 最常用於根治性手術或放療後的輔助治療的研究，目前作為是乳腺癌輔助性激素治療、結腸癌輔助治療以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎。

疾病複發就需要認真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合併症容易干擾 DFS 的判斷。當患者死於院外時，沒有預先記錄腫瘤進展情況，此時又往往不能屍檢，無法確定複發情況。

治療失敗時間 time to treatment failure，TTF

定義為：由隨機化開始至「退出試驗」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進展、患者死亡、不良事件等。

由於不單單展現藥物療效，因而不建議用於療效確認性試驗。

TTF 的本質是一具有綜合特性的指標，所以，可造成為了達到毒性的降低，而潛在影響了預期療效的產生。

當然還有更多的醫學名詞定義等整理完再發。請關注我們。也感謝腫瘤時間。