一文搞懂：非劣效性檢驗是個啥？有何價值？

當一個臨床研究得到陰性結果時，研究者典型的第一反應是：什麼出錯了？治療是否真的無效？是否還有一線希望？接下來該怎麼做?

新英格蘭醫學雜誌發表的一篇文章，列舉了試驗的主要結局為陰性時，應該考慮的問題[1]。

今天我們來討論第7個問題：臨床試驗非劣效性的結論有價值嗎？當一種新的治療措施與有治療作用的對照組相比未能顯示出優勢時，是否就可以宣稱該新治療措施為非劣效，而非劣效性的結論又是否有價值呢？下面我們將以VALIANT試驗為例，來談談臨床試驗的非劣效性結論的價值。

在介紹VALIANT試驗之前，讓我們先來了解一下優效、等效、非劣效檢驗這三個概念。

一、優效、等效、非劣效檢驗

評價一種新的治療措施的效果往往需要以某已知的有效治療措施作為參照。如果試驗組療效為A，對照組療效為B，通常我們會假設A=B，即將A-B與0作比較，這是我們最常用的差異性檢驗；如果將A-B與一個既定的值Δ進行比較，就產生了一系列檢驗，如優效、等效、非劣效檢驗（圖1）。

如果一個新治療措施相比現有治療措施在療效上沒有明顯優勢，但是非劣效性檢驗成立，並且在價格、療程、副作用等方面能夠更易於被患者接受，那麼也是值得投入的。

二、非劣效性研究——VALIANT試驗

纈沙坦治療急性心肌梗死（VALIANT）試驗[2]是一項國際多中心的的隨機、雙盲、活性葯對照試驗，其目的是比較纈沙坦、卡托普利或二者聯用對心梗後患者全因死亡率和心血管事件的影響。

試驗納入處於急性心肌梗死後0.5-10天，同時具備心功能衰竭的臨床/放射影像學證據或者左室收縮功能障礙的病例共14703名，隨機分配至三個組，纈沙坦160mg Bid、卡托普利50mg Tid和纈沙坦80mg Bid+卡托普利50mgTid，平均隨訪24.7個月。試驗主要結局為全因死亡，次要結局為複合心血管事件，包括心血管死亡、心衰住院和心肌梗死複發。

結果發現，對比卡托普利治療，纈沙坦治療對主要結局（全因死亡）並無益處（HR 1.00, 97.5%CI 0.90-1.11，P= 0.98），纈沙坦+卡托普利治療也一樣（HR 0.98, 97.5%CI 0.89-1.09，P= 0.73）（圖2）。並且，三個治療組中次要結局，即複合心血管事件的發生率也沒有顯著差異（圖3）。

這樣看來，我們貌似只能得出纈沙坦相比卡托普利並無益處這一結論，但是這對於纈沙坦是否可以用於心梗的臨床治療並沒有什麼指導意義。於是，VALIANT試驗的研究者們對單獨使用纈沙坦和卡托普利治療的兩組試驗數據進行了非劣效檢驗，並參考既往一些臨床試驗的結果將非劣效界值Δ值設為1.13（圖4）。

上述可信區間均排除了預先設定非劣效界值(1.13)，即非劣效性結論成立：纈沙坦並不劣於卡托普利。研究者分析發現纈沙坦對於治療心梗後人群可保留卡托普利99.6%的療效，並且與安慰劑相比，纈沙坦可使心梗後具有高危心血管事件風險的病人過早死亡的幾率降低25%，這對於纈沙坦的臨床應用意義重大。至此，對不能耐受卡托普利副作用（如咳嗽、皮疹、味覺障礙）的患者而言，纈沙坦正式成為一種有效替代葯。

綜上可見，當臨床試驗結果利用差異性檢驗沒有發現陽性結果時，如果新的治療措施具有其他優點（例如創傷較小或副作用較少），不妨考慮一下非劣效性檢驗，或許會出現意想不到的轉機。

參考文獻

1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70.

2. N Engl J Med. 2003, 349:1893-906.

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