一場看不見的生化戰役：人類與MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）的戰爭

勤智資本

前海勤智資本以湯大傑博士（深創投原副總裁）為總裁，擁有場內外交易所、大型券商、上市公司、產業平台等資源，以精品原創、持續穩健的VC、PE、併購業務為主線。圍繞著「運動」、「健康」、「快樂」的投資理念，在 生物醫藥、醫療服務、文化創意、TMT、智能硬體、軍工、體育等多個領域尋找優質項目。

影視作品中的生化戰役

病毒變異一向是影視作品中大熱的題材，電影《生化危機》2002年第一部上映起，便成為了該系列影片標誌性作品：「蜂巢」中泄漏的T病毒，被感染的工作人員變為喪屍，追殺並繼續感染著女主角愛麗絲為代表的倖存者們，在曠日的持久戰中， T病毒仍在以一個可怕的速度變異著，讓人不寒而慄。

病毒變異是否真的如此猖狂令人膽寒，亦或是聳人聽聞呢？答案恐怕是前者。

現實生活中的生化戰役

2015年5月25日第68屆世界衛生大會於日內瓦召開，大會通過應對抗微生物藥物耐藥性決議，這項名為「抗微生物藥物耐藥性全球行動計劃」的決議設定5項目標，具體包括提高意識、加強監測與研發、減少傳染病發生率、優化使用抗微生物藥物以及保障可持續性投資，重點提出抗生素藥物的使用。

國內抗生素的耐葯問題十分突出，對抗生素的濫用導致微生物高速變異，有的抗生素進入中國才20年，病菌耐葯率就已達到60%~70%，曾使肺炎、肺結核的死亡率降低了80%的抗菌葯現在對70%的肺炎球菌無效，抗菌素開發已經跟不上感染頻率。以這樣的速度發展下去，中國將率先進入「後抗菌藥物時代」，中國人也將成為第一代的「耐葯一族」。這成為前所未見的一場重大災難，人類歷史上曾經戰勝的細菌感染殺手們可能捲土重來。美國政府對恐怖襲擊事件敏感，對生化病毒的重視同樣處於世界水平，已注意到耐葯細菌感染的公共健康危機不再適用抗菌藥物，包括多種致命性微生物，諸如炭疽桿菌、肉毒桿菌、出血熱病毒和瘟疫感染，以及全球感染致死的第一大病因——號稱「超級細菌」的耐藥性金葡菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），對這些微生物感染必須進行治療創新。

MRSA耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是人體皮膚和鼻腔的常見定植菌，同時也是引起臨床感染的常見致病菌，已經成為全球院內感染的首要致病菌，與HBV、HIV並列成為世界範圍的三大難題。MRSA菌既可以引起局部化膿性感染，如癤、癰、毛囊炎、甲溝炎和外科切口、創傷等局部化膿性感染，也可以引起肺炎、骨髓炎、腦膜炎、化膿性關節炎、心內膜炎級膿毒症、敗血症等全身性感染。醫院獲得性金葡菌感染的高風險病人是低體重新生兒（VLBW），留置導管患者，氣管插管患者、外物植?、創傷、外科手術、血液透析、腹膜透析、糖尿病和接受過免疫抑制治療或抗癌治療的病人、中老年人（≥65歲）等。即使提前使用抗生素預防細菌感染的手術療法，患者仍然有8%~21％的反覆感染率。美國每年因MRSA感染的死亡人數超過兩萬，超過了死於艾滋病的人數；而感染金葡菌疾病的總體更多。

除了易感染和感染後產生嚴重後果外，MRSA所表現出的多重耐藥性以及耐藥性的快速變遷是臨床治療的重要難題。大量研究表明，耐葯島是MRSA產生多重耐葯的主要機制，其中mecA基因所表達的PBP2a蛋白在細菌耐葯中起著關鍵作用。MRSA的耐葯機制主要為細菌獲得一耐葯島，該耐葯島上含有一個重組酶簇和一個耐葯決定簇。在耐葯決定簇上的mec4基因可以編碼產生一種新的青黴素結合蛋白（penicillin binding protein，PBP），成為PBP2a，其轉肽酶結構域（Tpase domain）與β-內醯胺類抗生素的親和力極低，當正常PBPs被抗菌藥物結合而失去活性時，PBP2a能代替其功能，繼續肽聚糖合成，維持MRSA菌的生長和成活，呈現出高度耐藥性。

Schneewin,Olaf 教授的革命性突破

迄今為止，尚未有一種抗體或疫苗可以有效防止或改善金葡菌的嚴重感染，早期科學家們關於預防治療金葡菌感染的疫苗或單克隆抗體的研發嘗試都是以失敗告終，包括默沙東（MERCK）的V710疫苗，在Ⅲ期臨床試驗失敗；輝瑞公司的 SA4Ag疫苗，還處於Ⅱ期臨床階段。美國芝加哥大學醫學院的Schneewin, Olaf教授及其帶領的團隊提出一種通過中和金葡菌蛋白A（SpA）來抑制細菌感染的方式。

Schneewin, Olaf教授提出假設：MRSA能藉助金葡菌免疫球蛋白A（SpA）逃避宿主免疫細胞的吞噬同時躲過效應B細胞的免疫反應，通過大量研究工作闡明了金萄菌免疫逃避的基本原理，並制定了中和金葡菌免疫球蛋白A（SpA）的有效方法。對此申請了專利技術：關於不能結合免疫球蛋白的SpA無毒性變異蛋白SpAKKAA，進而開發了 SpAKKAA 的中和性單克隆抗體，並發現該抗體能有效促進宿主調理吞噬（OPK）和激活宿主適應性免疫的應答。在實驗動物感染金葡菌後，SpAKKAA 中和性單克隆抗體引發許多不同的金葡菌的抗原的應答，改善金葡菌疾病的預後。SpAKKAA聯合免疫引發廣泛的中和SpA的抗體應答，超出單克隆抗體（SpAKKAA-單抗）的半衰期後仍然對於金葡菌感染的複發維持保護性免疫反應。

他們研發的SpAKKAA疫苗和SpAKKAA單抗在包括中國、日本、韓國、澳大利亞、紐西蘭、美國、加拿大、巴西和歐洲在內的全球各地，獲得了專利保護。他們確信，通過開發針對這些細菌的致病機理的疫苗和抗體治療劑，可防止血液感染；對有活動性感染的病人，可改善術後和防止複發性感染。相較於早期同行研發的用於預防或治療金葡菌感染的疫苗或單克隆抗體（mAb） 相比，這套中和相應的毒力因子的疫苗和治療方法，以及開發的 SpAKKAA 中和性單克隆抗體在預防和治療金葡菌疾病中的作用，具有無可爭議的先進性和獨創性。

如果療法和產品研發成功，可改變目前濫用抗生素的嚴重局面，將成為傳染病防治領域的突破性進展，臨床可以徹底走出「抗生素→耐藥性→新抗生素→新耐藥性」的怪圈。

《生物醫藥創新研發及產業發展國際峰會》

美國芝加哥大學羅茲曼國際轉化醫學研究院邀請十位中外院士齊聚深圳，《生物醫藥創新研發及產業發展國際峰會》將於11月12日開幕， Schneewin, Olaf MD, Ph.D教授也將於獻上《Vaccines and immunotherapeutics for Staphylococcus aureus infections治療金黃色葡萄球菌的疫苗和免疫治療研發》主題演講，敬請期待。

文 勤智資本分析師 李金徽編輯/校對 PR小組負責人 Bruce Lan參考文獻/資料：1.袁文常.金黃色葡萄球菌適應性耐葯級MRSA耐葯調控機制的研究[D].第三軍醫大學. 20132.研發客（微信公眾號：DrugRNDer）.希尼維教授：挑戰超級細菌和耐藥性的世紀命題 | SIIBR登場[N].2016.10.283.楊益隆.金黃色葡萄球菌SasA蛋白免疫保護性的研究[D]. 中國人民解放軍軍事醫學科學院.2016

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