p53是怎麼誘發促進腫瘤生長的？

研究發現約有50%以上的腫瘤患者TP53發生了突變，約70%~80%的肺癌患者有TP53突變。其中，約80%的TP53突變是單核苷酸點突變，其中約73%的單核苷酸點突變產生錯義突變，還有約7%的突變為無義突變。有些TP53基因的錯義突變，會導致p53三維結構改變，改變了其DNA結合能力。但也有些p53點突變的DNA結合區和野生型 p53相似，因而保存了DNA結合能力。總而言之，p53核心結構域對其DNA結合能力有重要影響。而TP53無義突變則可造成p53翻譯提前終止，從而失去了轉錄激活功能。

研究發現某些突變形式的p53蛋白能夠在腫瘤細胞的核內積累，形成更穩定的四聚體。以往的研究證明p53在正常細胞內含量很低，野生型p53 是通過修飾避免了水解從而得到激活。而突變p53是怎樣避免水解的呢？研究發現，MDM2作為p53最主要的負調控因子，它的轉錄表達處於p53的控制之下。突變p53不能有效激活MDM2表達，使p53失去了MDM2的負調控，從而導致了突變p53在腫瘤細胞的核內積累。這一發現提示突變p53形成的四聚體可能具有與野生型p53不同的轉錄激活功能。

在一些腫瘤細胞中，突變p53不僅僅只是失去了腫瘤抑制功能，而且還能促進腫瘤的發生和發展，稱為獲得性新功能(GOF)。當然，由於p53僅失活也能起到促進腫瘤發展的作用，所以對突變p53的GOF機制目前仍存在一些爭論。

最近的研究發現某些突變p53能在一定程度上控制或部分控制某些基因表達。有一些實驗發現突變p53可能通過激活一些代謝途徑（如NF-kappaB2）降低了腫瘤細胞的藥物敏感性。

突變p53是如何誘導異常基因表達的?

研究推測突變p53蛋白並不直接與DNA結合，可能是通過突變p53蛋白-突變p53結合蛋白相互作用並通過突變p53結合蛋白序列特異性與DNA結合。

在各種腫瘤發生和發展中，是p53突變從而獲得新的功能還是p53失活或者二者協同作用引起的需要進一步研究。已經有證明了野生型p53和突變p53 受到相似的調控，同時突變p53必須要穩定才能具有GOF活性，這也解釋了為什麼在實驗中GOF是在突變p53過量表達的系統中才能觀察到。突變p53在促進腫瘤中的作用仍然需要進一步研究。

名詞解釋：

1、錯義突變是編碼某種氨基酸的密碼子經鹼基替換以後，變成編碼另一種氨基酸的密碼子。

參考文獻：

[1] Basse N, KaarJL, Settanni G, Joerger AC, Rutherford TJ, Fersht AR. Toward the rational design of p53-stabilizing drugs: probing thesurface of the oncogenic Y220C mutant. Chem Biol, 2010, 17(1): 46–56.

[2] Christopher J.Brown.Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway.nature.2009.

[3] Scian MJ,Stagliano KER, Anderson MAE, Hassan S, Bowman M, Miles MF, Deb SP, Deb S. Tumor-derived p53 mutants induce NF-kappaB2gene expression. Mol Cell Biol, 2005, 25(22): 10097–10110.

[4] An induciblemouse model for skin cancer reveals distinct roles for gain- and loss-of-functionp53 mutations. J Clin Invest, 2007, 117(7): 1893–1901.

關注我們：搜索微信公眾號「癌度」，了解更多關於腫瘤和基因的資訊。

轉載文章請註明來源公眾號及作者

推薦閱讀：