我國香港科研人員發現非酒精性脂肪肝病引發的肝癌治療新靶點

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非酒精性脂肪肝病（NAFLD），非常拗口的名字，卻存在於30%到40%的成年人群中，其中在肥胖人群中的發病率更是可以高達75%到100%。這些數據是2016年的調查數據，共有來自22個國家的851萬例（具體是8515431）樣本數據。而NAFLD肝硬化患者中大約2.4％至12.8％發展為NAFLD相關肝細胞癌（HCC）。

尤其是近年，隨著肥胖人數的增加，NFLAD的發病率也在不斷的升高。雖然NFLAD能夠引發肝癌，但是其誘發癌症的機理還不清楚。香港中文大學的這次研究，利用RNA測序技術對NFLAD引發的肝癌患者的組織樣本進行了研究，發現一種被稱為角鯊烯環氧酶（squalene epoxidase，SQLE）基因在這些患者中高度表達。（好吧，生物醫學中的專業名詞都有點拗口。）

在這項研究中，科研人員分析了17例非酒精性脂肪肝病引發的肝癌組織及其相鄰正常組織，採用RNA-seq分析技術，發現了SQLE這一異常表達的基因。SQLE基因編碼一種單加氧酶，在膽固醇的生物合成中具有重要作用，屬於一種限速酶，催化甾醇生物合成中的第一個氧化合成步驟。

在小鼠模型中，肝細胞中高度表達的SQLE基因可以加快膽固醇的合成，進而引發肝細胞癌變。研究發現，小鼠肝細胞特異性SQLE基因表達，會加速高脂肪、高膽固醇飲食誘導的肝癌發展。SQLE基因通過其代謝產物，膽固醇酯和煙醯胺嘌呤二核甘酸磷酸（NADP+）發揮其致癌作用。（好吧，又來一次拗口的辭彙）。SQLE基因表達促進膽固醇酯的生物合成，增加了NADP+/NADPH的比例，引發一系列的氧化應激反應，誘導DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）表達，誘導肝癌細胞生長。

通過流式細胞技術分析表明，SQLE表達能減少G1期細胞數量，但增加S期細胞數量。

進一步研究發現，特比萘芬（Terbinafine）可以抑制SQLE基因表達。特比萘芬是一種已經被美國FDA批准上市的藥物，屬於烯丙胺類抗真菌藥物。（好吧，說次人話，這是一種抗生素藥物）。這個葯可以抑制真菌細胞中麥角甾醇合成過程中的鯊烯環氧酶。（什麼鯊烯環氧酶？！怎麼這麼耳熟，沒錯，這個就是我們上面提到的SQLE基因的表達產物。）在這次研究中，科研人員發現特比萘芬顯著抑制SQLE基因誘導引起的肝癌細胞生長，減弱小鼠中腫瘤的發展。數據表明特比萘芬可以降低膽固醇酯濃度，恢復抑癌基因PTEN表達，抑制與肝癌自噬發生相關的AKT-mTOR信號通路。

這一研究將SQLE確立為非酒精性脂肪肝病引發的肝癌的致癌基因，重新調整SQLE抑製劑可能是預防和治療這種疾病的有希望方法。

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