一個人老「珠」黃的古老領域，何以煥發新傳奇？

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?圖源：http://Pixabay.com

導讀：

2018年3月29日和4月2日，Cell和Nature Genetics雜誌相繼在線發表了來自波士頓兒童醫院和澳大利亞新南威爾士大學的兩項研究，揭示了胎兒血紅蛋白在珠蛋白轉換過程中被關閉的機理，回答了困擾領域數十年的謎題。下文中，Cell論文第一作者劉楠講述了珠蛋白轉換研究領域數十年間的曲折故事，為我們揭示了堅守在這個古老領域的科學家們是如何攻克一個又一個謎題，為相關疾病治療帶來曙光的。

撰文 | 劉楠（波士頓兒童醫院/哈佛醫學院博士後）

責編 | 李娟

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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1962年，諾貝爾生理與醫學獎頒發給了大眾所熟知的劃時代工作：生命遺傳物質DNA雙螺旋結構的發現。這項工作使人類認識到了生物大分子之美：由僅僅四種核苷酸作為重複單元，螺旋堆積而成的美麗纖維，卻蘊含了足以創造生命的信息。

同年的諾貝爾化學獎，則頒發給了另一項結構生物學工作，生命活動的執行者——蛋白質的分子結構。這是人類第一次從接近原子水平看到蛋白質的廬山真面目，從而得以從另一個角度認識生命之美：以23種結構性質各異的氨基酸作為原料，按照一定的順序連接成一條纖維，摺疊出複雜的三維結構；無數種不同的組合以這種方式造就了繁多的精巧高效的分子機器。

?圖片展示了人成體血紅蛋白通過血紅素結合氧氣分子後的構象變化。來源http://pdb101.rcsb.org

這個開天闢地以來第一個被人類窺視到真容、並幫助Max Perutz斬獲諾貝爾獎的蛋白質分子，叫做血紅蛋白。

珠蛋白前傳

血紅蛋白由α樣珠蛋白、β樣珠蛋白和血紅素組成，大量存在於人體的紅細胞中，負責為器官運送氧氣以及交換二氧化碳（下文中珠蛋白、血紅蛋白通用，不再區分）。提到這些名稱生物醫學背景的人都會想起教科書中的經典名詞和圖片，比如血紅蛋白的晶體結構、血紅蛋白和氧氣的結合曲線、珠蛋白轉換、珠蛋白基因座控制區和鐮刀型貧血等等。

的確，血紅蛋白易獲取，具有奇特有趣的性質，成為了早期結構生物學和生物化學研究的最愛之一。而β珠蛋白基因座（包含珠蛋白基因和其控制區的約10萬鹼基對的DNA區域）也由於較早被克隆，成為了基因表達調控研究的模本。因此，珠蛋白和其基因座貢獻了數不清的（考試重點）生物化學和基因表達調控的原理。

下面按時間順序僅僅列出比較重要的幾點貢獻：

1949年，Linus Pauling發現鐮刀型貧血是由β珠蛋白突變造成的「分子疾病」（Pauling and Itano, 1949）。他發現鐮刀型貧血病人的β珠蛋白的第六位氨基酸由谷氨酸變成了纈氨酸。這個突變會導致β珠蛋白在紅細胞內聚集沉澱，使紅細胞變成鐮刀狀而失去正常功能。在分子生物學時代之前，Linus Pauling就第一次將疾病和生物大分子的序列改變聯繫在一起，可以說是前無古人了。

1962年，Max Perutz對血紅蛋白結構的解析，使人們認識了最基本的蛋白質二維和三維結構單元，發現了配體結合可以改變蛋白質的三維構象，稱為別構效應。

1963年，Linus Pauling通過測定不同物種的血紅蛋白序列（當時DNA測序技術依然沒有出現），發現了氨基酸序列的差別可以反映出物種親緣關係的遠近，由此構建了最早的分子進化樹（Pauling and Zuckerkandl, 1963）。

70年代末，科學家發現有些基因的編碼區域並不是連續的，而是被一些額外的DNA序列隔開，並相繼在腺病毒外殼蛋白、β珠蛋白、卵清蛋白基因中報道了這種現象。現在我們將基因編碼區稱為外顯子，中間的非編碼區域稱為內含子。最早發現這個現象的科學家Richard Roberts和Philip Sharp因此獲得1993年諾貝爾生理與醫學獎。

後基因組時代，科學家發現雖然DNA序列是一維的，但是DNA在細胞中是高度組織化和結構化的。其中一種重要的結構就是，距離基因很遠的調控區域經彎曲之後與基因本身接觸，形成DNA環，而這種高維結構對於基因表達的調控具有至關重要的作用。2002年，這種現象在第一次被實驗驗證就是以β珠蛋白基因座為例（Carter et al.,2002; Tolhuis et al., 2002）。現在，染色質的高維結構已經成為一個新興的蓬勃發展的領域。

2017年，《自然》雜誌的一則新聞統計了過去40年被研究最多的基因，β珠蛋白基因（HBB）在80年代前期當仁不讓地穩坐天王巨星之位；80年代後期則慢慢被CD4、p53等「80、90後小鮮肉」取代。曾經在這個領域叱吒風雲的科學家，很多也已經進入古稀耄耋之年。像這樣一個人老「珠」黃的古老領域，很多知識都已經進入教科書，又會有什麼令人激動的新發現呢？

珠蛋白正傳：珠蛋白轉換

前文提到，早在前基因組時代，珠蛋白基因的克隆，珠蛋白增強子的發現，以及相關疾病和突變的鑒定，就如火如荼的進行並完成了大半。然而這個領域卻有一個長期困擾：所有的這些研究，並沒有為治療遺傳性β血紅蛋白疾病提供有用的線索。其中最常見的兩種是鐮刀型貧血和β地中海貧血。

鐮刀型貧血的病因是β珠蛋白第六位氨基酸突變導致其自身聚合沉澱，擾亂了紅細胞的正常功能，該突變在全世界有數百萬攜帶者。

childrenshospital.org

β地中海貧血則是由多種其他突變破壞基因控制元件導致的，最終都造成β珠蛋白基因本身無法順利表達，這些突變存在於全世界多達7%的人群中。雖然人們清楚的知道疾病的基因突變以及分子機理，已有知識卻無法對疾病的治療起到直接幫助。這個領域的領軍人物Stuart Orkin曾說：「整個領域就像在沙漠中行走，找不到前進的方向」。

隨技術的進步和不懈的堅持，科學家終於為這兩種疾病的治療帶來了曙光。接下來，我將講述三個橫跨30多年的激動人心的故事。

前基因組時代：基因獵手和希臘型突變

在人們研究鐮刀型貧血和地中海貧血的同時，另外一種遺傳疾病和相關突變也引起了人們注意。這種疾病叫做「遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在症」（後文簡稱「胎兒血紅蛋白持續症」）。由於是遺傳疾病，基本可以確定也是DNA突變造成的。這類人群沒有完成正常的珠蛋白轉換，血液中仍然含有一定比例的胎兒血紅蛋白。

珠蛋白轉換：人的基因組編碼三種β樣珠蛋白，分別是胚胎ε珠蛋白，胎兒γ珠蛋白和成體β珠蛋白。在發育過程中，三種珠蛋白會通過兩次轉換相繼打開和關閉。胚胎時期，血液中主要表達胚胎ε珠蛋白；胎兒時期ε會關閉，開始表達胎兒γ珠蛋白；出生後則γ關閉，開始表達成體β珠蛋白。鐮刀型貧血和地中海貧血是由成體β珠蛋白基因突變導致的。

?人發育過程中的兩次珠蛋白轉換。圖片修改自Bauer et al., 2012

胎兒血紅蛋白具有較強的氧氣攜帶能力，可以在母體血液中奪取氧氣。正常情況下，漫長的進化卻選擇了一套複雜的系統來關閉胎兒血紅蛋白，代之以攜氧略弱的成體血紅蛋白。畢竟，如果一個成年母親血液中都是攜氧更強的胎兒血紅蛋白，她孕育的胎兒怎麼獲取足夠的氧氣呢？再者，如果血紅蛋白和氧氣總是依依不捨，那麼機體如何應對需要大量氧氣的緊急情況呢？因此某項功能並非越強越好，還需要有足夠的彈性，才能應對複雜多變的生存環境，贏得生存競爭以繁衍生息。

「胎兒血紅蛋白持續症」嚴格來講並非疾病，因為這類人群的健康並沒有受其影響。這種並無大礙的癥狀讓當時的人們欣喜若狂：如果可以喚醒貧血病人體內的胎兒血紅蛋白，替換或補充缺陷或缺失的成體血紅蛋白，那麼兩種貧血疾病就可以被治癒了！

有意思的是，大自然慷慨地幫人類進行了「臨床實驗」。事實上，的確有這麼一些人，同時患有貧血和胎兒血紅蛋白持續症，他們的貧血癥狀得到了極大的緩解。比如，在地中海區域的希臘人群中，有很多「胎兒血紅蛋白持續症」，正是被進化選擇出來對抗β地中海貧血的機制。這麼看來，該症拯救了貧血病人的生命，簡直可以稱得上是X戰警突變了。

更有意思的是，在非洲、西亞等瘧疾盛行的區域，大反派鐮刀型貧血和β地中海貧血反而成了英雄，因為攜帶雜合突變的紅細胞無法成為瘧原蟲寄生的宿主，這些人反而更能在瘧疾盛行的區域生存下來。天使還是魔鬼？環境不同，結果相反。

回到正題，想利用喚醒胎兒血紅蛋白的方法來治療貧血，那麼先要明白是什麼關閉了胎兒血紅蛋白基因的表達。要達到操縱基因表達的目的，需要先了解其原理，這就是基礎科學研究的重要之處。於是，人們著手研究「胎兒血紅蛋白持續症」人群攜帶的哪些突變導致胎兒血紅蛋白無法正常關閉。

上世紀80年代，分子生物學技術已經開始登上歷史舞台。Francis Collins，人類基因組計劃的先驅之一，彼時在耶魯大學做研究員（fellow）。

?Francis 圖片來源cure4kids.org

Francis Collins掌握了當時最先進的分子克隆和DNA測序技術，達到了現在本科生的水平。1985年，他和另外一個研究組同時在《自然》雜誌發表研究，鑒定了希臘人群中「胎兒血紅蛋白持續症」的一個常見突變位點，稱為「希臘型突變」（Collins et al., 1985; Gelinas et al., 1985）。

這個突變坐落在胎兒珠蛋白的啟動子區，距離胎兒珠蛋白基因的起始位置僅117鹼基，稱為-117位點。在30億鹼基中，僅僅這一個突變就足以引起疾病。至今，人們在珠蛋白基因座又找到了數十種不同的突變，它們都可以引發「胎兒血紅蛋白持續症」。

人們順理成章地意識到這些位置（包括-117位點）應該是控制胎兒血紅蛋白的「負開關」，意味著紅細胞中應該有未知的抑制因子，會通過結合這些負開關來關閉胎兒珠蛋白基因的表達。1988年及其後數年，Francis Collins和多個其他團隊證實，紅細胞的細胞核中的確存在一個這樣的因子，可以結合在-117位置，而在希臘型突變中由於負開關被破壞，這個因子則無法與之結合。

因此，一個美好的設想由此開始：找到這個抑制因子的真實身份，開發藥物打擊這個抑制因子，喚醒胎兒血紅蛋白，治癒鐮刀型貧血和地中海貧血！利用大自然已經測試好的方案，使用自身已有的蛋白來治癒疾病，一切看起來多麼完美，人們似乎終於走出了沙漠，來到了綠洲。

可惜，事情並未如願。相反，這條線索自此沒有了任何實質性的進展，這個神秘抑制因子的身份一直沒有被發現。至於Francis Collins則熟練運用自己的特長，乘著分子生物學時代的春風發現了許多重大疾病的基因突變，包括囊性纖維化、亨廷頓病等，江湖人稱「基因獵手」，後來接替詹姆斯·沃森領導了人類基因組計劃。而人類基因組計劃的成功，為第二個故事奠定了重要的基礎。

基因組時代：大數據的力量

時間來到了2008年。

故事的主角是波士頓兒童醫院、哈佛醫學院的Stuart Orkin。Orkin向來對新技術有很強的嗅覺。在分子生物學興起的時代，他參與了珠蛋白基因的克隆，鑒定了多個導致地中海貧血的突變。在珠蛋白研究遭遇瓶頸的的二三十年里，他在血液發育和疾病領域繼續做出重要貢獻：80年代，他鑒定了多種血液疾病的DNA突變，其中包括腺苷酸脫氨酶缺乏症的致病突變（腺苷酸脫氨酶缺乏症是最早被基因治療的遺傳病）。1986年，他和同在波士頓兒童醫院的Louis Kunkel合作，第一次通過圖位克隆找到了遺傳疾病的致病基因（Royer-Pokora et al., 1986）；90年代，他發現了決定血液紅系發育命運的轉錄因子GATA1（Tsai etal., 1989），繪製了紅系發育的藍圖。

進入基因組時代後，Orkin和其他科學家們都意識到，過去幾十年人們通過游擊戰找到的致病突變，事實上可以交給電腦解決了。通過測定大量正常人群和患病人群的基因組，進行序列對比，找到患病人群特有的突變，也就找到了致病基因了。這就是全基因組關聯分析。如果說此前Collins的研究是在小河裡釣魚，那麼全基因組關聯分析則是在大海里撒網捕魚。

然而，儘管全基因組關聯分析如雨後春筍般湧現，並找到了大量和遺傳疾病相關的DNA突變，可是僅僅有極少的例子幫助人們定位了致病的基因。因為人們發現，絕大部分關聯分析得到的突變根本就沒有發生在基因內部。這種花費大量資金卻無法給出明確答案的研究，一時受到大量的質疑。

現在，人們知道很多導致疾病的突變發生在基因表達的調控元件，如增強子中。增強子是一種控制基因表達與否的開關，和前文提到的近鄰基因的啟動子不同，它們往往遠離其控制的基因，坐落於編碼框之外，很難確定某個增強子在控制哪個或哪些基因。

如今，關於增強子的研究是重要的熱門領域。人們認為人類基因組中增強子的數目多達基因本身的30倍，意味著平均每個基因有30個開關，每個開關在不同發育時段、不同組織、不同環境中，由不同的因素來控制。這些增強子和基因一起塑造了人體內數百種形態功能各異的細胞，不要忘了這些細胞都攜帶同樣的遺傳信息！

?人體中存在至少200種功能形態各異的細胞。圖片來源http://dreamstime.com

如此複雜而精密的系統令人嘆為觀止，對生命心生敬畏。而誰能相信這些重要的非編碼DNA序列，10多年前還被人們認為是「垃圾DNA」呢？而科學不斷推翻自己，將人們帶入未知的疆域，也正是其魅力所在。

20年來，Stuart Orkin並沒有忘記內心的疑問：究竟是什麼因子負責關閉胎兒血紅蛋白呢？他和合作者決定使用全基因組關聯分析來尋找答案。理論上講，他們應該找到控制胎兒血紅蛋白的兩種元件：基因的負開關和控制負開關的抑制因子。因為這兩種元件需要協同作用才能關閉胎兒血紅蛋白基因，任何一個產生突變都會導致「胎兒血紅蛋白持續症」。備受質疑的全基因組關聯分析是否能幫助他們找到答案？

值得高興的是，好運最終還是眷顧了執著的人。

2008年，他和合作夥伴針對胎兒血紅蛋白持續症人群完成了關聯分析（Uda etal., 2008）。結果讓他們激動不已，首先，他們找到了胎兒珠蛋白的負開關，包括了過去幾十年人們已經鑒定到的、位於珠蛋白基因座的已知突變，證明了全基因組關聯分析可以找到已知的正確信息。

重要的是，他們還找到了另一群突變，位於一個看似毫不相關的基因BCL11A的非編碼內含子中，而這個基因很可能就是抑制因子。說他們好運，是因為後續研究證明，這群突變所發生的位置，恰好是控制BCL11A的一個增強子。而且這個增強子沒有遠在千里，而是正好在它所控制的BCL11A基因的內含子中，可以說一箭射中了靶心！

?全基因組關聯分析的曼哈頓圖。上圖來源wikimedia, 下圖來源於Bauer et al., 2012

發生突變的增強子是BCL11A的正開關，在成體紅細胞中會被激活因子控制並激活。有意思的是，這個激活因子，正是Stuart Orkin在90年代初發現的紅系轉錄因子GATA1。那麼問題來了，如果其他細胞，比如淋巴細胞也需要激活BCL11A，卻沒有GATA1紅系激活因子，那麼怎麼辦呢？

如上文提到的增強子模型所述，平均每個基因平均有30多個增強子，不同的增強子會響應不同細胞中特異的激活因子，因此，淋巴細胞可以使用它獨特的激活因子-增強子組合來激活BCL11A。而有些細胞並不需要BCL11A，那麼大自然就不會給BCL11A安裝相應的增強子來響應激活因子。

讓事情更加複雜而有趣的是，胎兒的紅細胞也有GATA1，但它不希望激活BCL11A（下文會解釋原因），怎麼辦呢？事實上，增強子一般需要多種激活因子合力發揮作用，BCL11A的增強子也一樣，除了GATA1，還需要其他激活因子，這個因子只存在於成體紅細胞，而不存在於胎兒紅細胞中。

這個例子為上文提到的增強子模型提供了完美範例：通過每種細胞中激活因子-增強子的獨特組合，人體得以在空間和時間上精確控制基因表達。因此，人體每種不同的細胞才具有了各自獨特的基因表達譜，擁有各自獨特功能，大腦才能成為大腦而不是肌肉或骨骼。

回到正題，Orkin團隊通過一系列的實驗證明，BCL11A確實是胎兒血紅蛋白的抑制因子，在成體紅細胞中將BCL11A刪除後，胎兒血紅蛋白會被喚醒；而胎兒的紅細胞則沒有BCL11A這個抑制因子的身影，因為它們本身就需要維持高水平的胎兒血紅蛋白。這個發現終於填補了珠蛋白轉換的最重要一環：是什麼因子關閉了胎兒血紅蛋白，成體紅細胞如何實現珠蛋白轉換？這一系列的工作也驗證了BCL11A可以作為潛在藥物靶點：靶向破壞BCL11A功能，喚醒胎兒血紅蛋白，治癒鐮刀型貧血或者β地中海貧血。

回頭看早在2008年之前，就有數個其他領域的團隊曾距離答案近在咫尺。這些團隊的興趣在於淋巴細胞，他們將BCL11A在小鼠中刪除後，發現B淋巴細胞完全消失，作為對比，紅細胞的數目和形態則絲毫不受影響，於是他們不再著眼於BCL11A在紅細胞中的作用，也沒有分析血紅蛋白的成分。誰能想到，他們所放棄的方向，正是另一個領域幾代人夢寐以求的答案呢？

後基因組時代：交匯

至此，在沙漠中徘徊的人們終於來到了綠洲，很多實驗室和製藥公司也在運用這些知識來開發治療兩種貧血的方案，可是還有一些重要的科學問題仍然沒有得到解決。

前文提到，全基因組關聯分析證實了已鑒定的很多突變都可能是胎兒血紅蛋白基因的負開關。那麼BCL11A究竟控制其中哪個開關呢，又或者是控制某個尚未發現的開關？是否還有其他因子負責BCL11A不控制的開關呢？

這些問題不僅僅是珠蛋白轉換這個科學問題中的重要一環，也為藥物開發，尤其是基因治療提供線索和理論支撐。後基因組時代已經有了很好的工具（如染色質免疫共沉澱）來專門回答這樣的問題，但是這些工具卻在BCL11A上面無一例外失效了。

又一個10年過去，BCL11A這個明星抑制因子，仍然披著一層神秘的面紗。

我在加入Stuart Orkin實驗室後，試圖回答這一問題。Stuart Orkin的研究多年來均得益於新技術，這一次，我們同樣努力地尋找並嘗試最新技術。幸運再次眷顧了有準備的人。我們嘗試了一種最新發明的方法，在這種方法中，我們通過BCL11A的高親和力抗體，將一種DNA剪刀精準地帶領到BCL11A所控制的負開關區域，DNA剪刀把這段DNA剪切下來，通過二代測序技術，就可得到BCL11A所控制的負開關序列。這項技術的強大之處在於，DNA剪刀可以精準且高效地將負開關的核心區域剪切下來，幫助我們高精度地定位負開關的位置，這是以往的技術很難做到的。

我們的研究發現，BCL11A所控制的負開關，正是Francis Collins在1985年所報道的「希臘型突變」所在的位置（Liu et al., 2018）！該突變會破壞負開關，導致BCL11A無法正常行使功能，進一步造成胎兒血紅蛋白被喚醒。我們在實驗室使用CRISPR編輯系統破壞負開關，也同樣會喚醒胎兒血紅蛋白。前文提到，喚醒胎兒血紅蛋白是治療鐮刀型貧血和β地中海貧血的方式，我們的研究證明了這個負開關可以作為基因治療的潛在靶點。

30多年前，早期分子生物學技術和人類遺傳學幫助人們找到了一系列的胎兒珠蛋白基因的負開關，而對應的抑制因子的身份卻一直像一個謎團籠罩著這個領域；10年前，在全基因組關聯分析的幫助下，抑制因子BCL11A千呼萬喚始出來，它所控制的負開關卻猶抱琵琶半遮面；而現在後基因組時代的工具則證明了BCL11A正是通過-117位置的負開關來關閉胎兒血紅蛋白的。原來大自然早已經為人類提供了通向答案的線索。正所謂：驀然回首，那人卻在燈火闌珊處。

至此，橫跨三個時代，30多年的研究終於交匯在了一起，一個大的圖景也逐漸清晰起來。希望讀者能夠通過這篇文章感受到，紅細胞為了完成珠蛋白轉換，使用了多麼複雜而精確的多級控制系統。這個系統是人體基因控制的一個漂亮範例，而無數個這樣的系統，每天都在忠實地控制著人體數百種細胞中的數萬個基因。人類個體之間DNA存在著大量的差異，它們大部分只是影響控制序列而不改變編碼序列，這些差異或多或少地通過時間、空間和程度，微調著人體的基因控制系統，造就了每個獨一無二的個體。這其中的奧秘，人類現在只窺見了冰山一角。

?不同發育時期的紅細胞具有不同的珠蛋白控制系統。成體紅細胞中，各種激活因子的組合打開了BCL11A的表達，後者則結合胎兒珠蛋白基因的-117負開關，將其關閉。在胎兒紅細胞中，由於缺少必要的因子來激活BCL11A增強子，胎兒珠蛋白基因無法被關閉。BCL11A增強子和-117負開關的突變，都會在成體紅細胞中重新激活胎兒珠蛋白。

珠蛋白研究傳奇的啟示

一個研究領域死而復生的過程值得科研工作者們思考。

當我和其他領域的學者交流，提到正在研究珠蛋白基因控制的時候，經常會被問：「這個領域不是已經把問題都搞清楚了嗎？」甚至同事們也會試圖遠離這個（大坑）領域，去追逐熱門研究。事實上，如果沒有人對珠蛋白轉換這一古老領域的執著挖掘，就沒有BCL11A的發現，貧血病人就離希望更遠。同理，如果沒有人堅持研究「最無聊」的組蛋白，就沒有蓬勃發展的表觀遺傳學領域；如果沒有人對細菌免疫這一「無用的」小眾領域的堅守，就沒有CRISPR的發現，基因編輯技術就無法像今天這樣普及。

人們從來沒有真正完全理解任何一個複雜生物學過程，古老的領域也存在著無數尚未發掘的瑰寶。珠蛋白轉換領域是如此，其他任何領域都是如此，科學永無止境。心存敬畏，潛心耕耘，「stay hungry, stay foolish」。

參考文獻

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製版編輯：黃玉瑩 |

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