乾貨滿滿：肺癌抗血管生成抑製劑詳解

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VEGF是肺癌患者血管生成過程中最重要的促血管生長因子。VEGF在小細胞肺癌和NSCLC中均有表達，VEGF過度表達與肺癌預後不良有關。目前研究已證明VEGF能增加血管滲透性，進而促進腫瘤轉移。此外，VEGF還可以通過誘導Bcl-2表達而抑制血管內皮細胞凋亡。

1．貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，它可以高親和力地結合VEGF所有亞型，直接阻斷VEGF信號傳導。II期研究結果顯示了其對NSCLC有較好的療效。主要不良反應是頭痛、乏力、低熱和皮疹，推薦劑量是5-15mg/kg，高劑量優於低劑量。

研究結果表明，接受貝伐珠單抗聯合化療的患者較單獨接受化療者，疾病進展風險降低60%，死亡風險降低32%。貝伐珠單抗聯合化療治療中國NSCLC患者耐受性良好，與既往研究報道的安全性一致，並未觀察到新的安全問題，並且無論EGFR突變狀態如何，患者均可從貝伐珠單抗的治療中獲得顯著改善以及降低死亡風險。2015年8月1日貝伐珠單抗肺癌適應證在中國正式上市，用於晚期、轉移性或複發性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。

貝伐珠單抗已展示了其在晚期非鱗狀細胞肺癌中的療效，在新輔助化療中也有探究。2015年ASCO報道了一項新輔助貝伐珠單抗加培美曲塞和卡鉑用於不可切除的III期肺腺癌患者的II期研究結果，結果表明貝伐珠單抗+新輔助化療可有效提高不可切除III肺腺癌的切除率且安全性良好。同時，對於有EGFR敏感突變的患者，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼可能是一種有潛力的治療策略，尚需要大樣本隨機的III期臨床研究加以證實。

2．血管內皮抑素

體外實驗發現血管內皮抑素對毛細血管內皮細胞有特異的抑制增殖作用，而對非血管內皮細胞系的細胞、平滑肌細胞等無抑制作用。體內實驗證明血管內皮抑素對動物移植瘤有明顯的抑制作用。血管內皮抑素通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。動物實驗證明血管內皮抑素可以使腫瘤血管趨向「正常化」，改善腫瘤的血供和缺氧，從而使血液中的化療藥物與腫瘤細胞充分接觸，達到較好的治療效果。

但另一方面，血管抑制可能導致乏氧，促使一部分腫瘤細胞優勢增殖，因此血管內皮抑素需與傳統化療藥物聯合使用。而且，以傳統的化療療效的評價方法來評價血管內皮抑素並不合適，其並不以縮小腫瘤大小為目標，TTP、中位生存期才是它較為重要的評價指標。

3．阿帕替尼

阿帕替尼是一類口服的高效VEGFR-2抑製劑，該葯主要通過抑制VEGFR-2發揮抗血管生成作用以治療惡性腫瘤。阿帕替尼在很低濃度時即能有效抑制VEGFR-2，較高濃度還可以抑制PDGFR、c-KIT及c-SRC等激酶。阿帕替尼對VEGFR-2的抑制作用是PTK787的13.7倍，同時還能抑制VEGFR-2介導的下游信息轉導。阿帕替尼還能抑制KDR-NIH3T3高表達細胞株生長，抑制VEGF誘導的HUVEC細胞增殖、遷移及管腔形成，抑制動脈環上的微血管萌發。

VEGFR抑製劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風險，凝血功能異常患者應慎用本品。已知有QT間期延長病史者、服用抗心律失常藥物者或有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂者慎用，用藥期間應注意嚴密監測心電圖和心臟功能。原有血清轉氨酶和總膽紅素升高的患者應慎用本品。建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結束至少8周內應採用必要的避孕措施，治療期間停止哺乳。不推薦18歲以下患者服用本品。阿帕替尼治療晚期EGFR野生型、非鱗非小細胞肺癌的III期臨床試驗正在進行之中。

4.雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種新型人源化的IgG1單克隆抗體，可通過靶向作用於血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）發揮其生物學效應。體外實驗已經證明雷莫蘆單抗可有效對抗原發腫瘤並抑制腫瘤轉移。I期和II期臨床試驗已經提供了雷莫蘆單抗治療多種腫瘤的有效性和安全性數據。儘管雷莫蘆單抗二線治療NSCLC使總生存期僅僅提高了1.4個月，但最終雷莫蘆單抗仍獲得了FDA批准治療NSCLC新適應證，成為第一個在鱗癌NSCLC患者中使用的抗血管生成藥物。2014年一項針對一線使用鉑類藥物化療後出現進展的IV 期非小細胞肺癌患者開展的、多西他賽聯合雷莫蘆單抗對比多西他賽聯合安慰劑的 III 期隨機雙盲對照試驗研究，奠定了雷莫蘆單抗二線治療非小細胞肺癌的重要地位。

近十年來，第三代含鉑化療方案已經成為晚期NSCLC一線標準治療方案，但現在化療的療效遭遇了瓶頸。為進一步提高治療效果，分子靶向治療與化療聯合應用是目前研究的熱點，已有很多抗血管生成的小分子抑製劑、抗體、核酶、反義核苷酸等已進入臨床試驗，具有很好的前景,相信能為NSCLC的治療帶來更多的好消息。