多囊卵巢綜合征的生酮治療

04-30

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡婦女不孕症最常見原因之一，發病率占育齡婦女的5-10%。表現為月經周期不規律、不孕、多毛和/或痤瘡，肥胖四連症1，於1935年由Stein和Leventhal首先歸納總結，故又稱為Stein-Leventhal綜合征。

多囊卵巢綜合征的病理生理基礎

普遍認為PCOS是卵巢在體內過量的雄激素（尤其是睾酮）的作用下，出現低排卵或者不排卵的現象。其名稱的來源於超聲檢查下可看見多個卵巢囊腫樣改變，而這種囊腫樣改變其實是大量的未成熟，不能進行排卵的卵泡。

大多數PCOS的婦女伴有胰島素抵抗和肥胖。PCOS患者並無胰島素結構異常和胰島素抗體形成，也不存在肝臟對胰島素的清除能力改變，研究表明PCOS的胰島素抵抗的原因是胰島素依賴的受體酪氨酸磷酸化水平下降。

高胰島素血症可以1）直接上調17α-羥化酶的活性，從而促進雄激素前體的合成。2）作用於下丘腦-垂體-卵巢軸，增加GnRH的釋放，提高黃體生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）>2~3，增加卵巢雄激素的合成和分泌，抑制卵泡成熟3）導致胰島素樣生長因子（IGF-1）的增多，促進卵泡膜細胞LH依賴性雄激素的產生。

肥胖人群中脂肪組織含有大量的芳香化酶，而芳香化酶也有利於將雄烯二酮轉化為睾酮和雌酮，從而睾酮導致導致多毛症，而雌酮通過負反饋機制抑制FSH的合成。

PCOS和遺傳背景也有密切的關係，如：MDM2 SNP309 (rs 2279744)的多態性2，LH/絨毛膜促性腺激素（HCG）受體（rs13405728), 胰島素受體基因(rs2059807) ; C9orf3 （rs4385527 ，rs4385527）等一系列的單核苷酸多態性已被鑒定研究3。

生酮飲食/低碳水飲食治療多囊卵巢綜合征的基本原理

體重管理是PCOS的一線治療策略之一，減輕體重10~15%可以是部分患者恢復自發月經，胰島素抵抗改善後。40~50%的PCOS恢復月經規則來潮，而以生酮飲食為代表的低碳水飲食，是營養干預PCOS最為合適的方法。

1）生酮飲食進行體重管理和2型糖尿病治療的證據日益豐富4。

2）生酮飲食在血酮升高的同時，伴有血糖水平的下降。而PCOS普遍表現為糖耐量異常（impaired glucose tolerance, IGT)，或進展為2型糖尿病。1999年基於美國的人群研究，31.3%的PCOS患者糖耐量異常，7.5%則可診斷為2型糖尿病5。而在2014的相關研究中顯示，為期2.6年的隨訪，初始糖耐量正常的PCOS患者有11.6%轉化為IGT；而基線IGT異常的PCOS患者，33.3%轉化為2型糖尿病6。因此，International

Diabetes Federation早已將PCOS列為2型糖尿病的高危因素。

3）生酮飲食可以增高機體各組織的胰島素受體的合成和表達。胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征的主要代謝異常之一。而研究表明，生酮飲食尤其是限制能量的生酮飲食，可以促進組織胰島素受體mRNA的表達，從而提高細胞胰島素受體數量，而增加對胰島素的敏感性7。

4）生酮飲食伴隨的血糖水平下降和胰島素受體表達水平升高，對胰島素敏感性的增加，反饋性地抑制機體胰島素的分泌，減少血胰島素水平，從而改善高胰島素血症，進而減少對IGF-1信號通路的作用。

生酮/低碳水飲食治療PCOS的臨床實踐

基於生酮飲食治療PCOS的基礎研究和理論基礎，已有先行者進行了初步的臨床研究工作

1） 2015年Jennifer L.等報道，對PCOS患者進行為期8周的低澱粉，低奶類的飲食干預發現，干預前後體重 (?8.61

± 2.34 kg, p<0.001), BMI (?3.25 ± 0.88 kg/m2, p<0.001), 腰圍 (?8.4

± 3.1 cm, p<0.001), 空腹胰島素 (?17.0

± 13.6 μg/mL, p<0.001) 和兩小時胰島素 (?82.8 ± 177.7 μg/mL, p=0.03), and 胰島素耐受HOMA模型 (?1.9 ± 1.2, p<0.001) ，總睾酮水平 (?10.0 ± 17.0 ng/dL, p=0.008),

遊離睾酮水平(?1.8 pg/dL, p=0.043)。此研究證明，生酮/低碳水飲食不僅對PCOS患者的體重，胰島素抵抗有著顯著改善，而且對PCOS並發的高雄性激素血症也有顯著的作用8。

2） 11名BMI>27的PCOS患者中，給與每天<20g的碳水化合物攝入的生酮飲食，經過24周後，平均體重下降12%，LH/FSH下降36%，空腹胰島素下降54%，顯著地改善了患者內分泌紊亂的現象9。

3）輔助給予1200 mg 長鏈ω-3脂肪酸/天，可以顯著改善PCOS的慢性炎癥狀態，降低11.4%的空腹血糖，和胰島素（-8.4%）水平，改善胰島素耐受（-21.8%）10。

參考文獻

1. Franks S, Stark J, Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2008;14(4):367-378.

2. Chan Y, Jiang H, Yang X, et al. Polymorphism of MDM2 promoter 309 (rs 2279744) and the risk of PCOS. Gynecol Endocrinol. 2016;32(2):136-138.

3. Cui L, Li G, Zhong W, et al. Polycystic ovary syndrome susceptibility single nucleotide polymorphisms in women with a single PCOS clinical feature. Hum Reprod. 2015;30(3):732-736.

4. Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018;319(3):215-217.

5. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(1):165-169.

6. Celik C, Tasdemir N, Abali R, Bastu E, Yilmaz M. Progression to impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus in polycystic ovary syndrome: a controlled follow-up study. Fertil Steril. 2014;101(4):1123-1128 e1121.

7. Kinzig KP, Honors MA, Hargrave SL. Insulin sensitivity and glucose tolerance are altered by maintenance on a ketogenic diet. Endocrinology.

2010;151(7):3105-3114.

8. Phy JL, Pohlmeier AM, Cooper JA, et al. Low Starch/Low Dairy Diet Results in Successful Treatment of Obesity and Co-Morbidities Linked to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). J Obes Weight Loss Ther. 2015;5(2).

9. Mavropoulos JC, Yancy WS, Hepburn J, Westman EC. The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study. Nutr Metab (Lond). 2005;2:35.

10. Rafraf M, Mohammadi E, Asghari-Jafarabadi M, Farzadi L. Omega-3 fatty acids improve glucose metabolism without effects on obesity values and serum visfatin levels in women with polycystic ovary syndrome. J Am Coll Nutr. 2012;31(5):361-368.