「魔法藥水」可讓給細胞返老還童 | 中國發現

? 細胞重新返老還童的流程圖，圖片來自cell

撰文 | 孫小橘

責編 | 葉水送

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「返老還童」是一個有魔力的辭彙，幾千年來，古今中外的許多帝王君主都為之痴迷，甚至創造出許多令人啼笑皆非的辦法。如今，返老還童在生物學家實驗室里成為了現實，只不過這仍只是在細胞層面。

最近，科學家開發了一套「魔法藥水」，為細胞「洗澡」，便可又快又好地實現多種體細胞的「返老還童」。

? 論文共同通訊作者為裴端卿研究員、劉晶研究員。廣州生物院李東偉博士、余勝勇碩士、博士生曹尚濤為論文的共同第一作者。

4月5日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究員領銜的研究團隊經過5年攻關，揭示了化學方法製備幹細胞的科學原理，為誘導多能幹細胞的研究和優化製備途徑提供了全新的科學視角和解決方案。相關成果在線發表在權威雜誌Cell Stem Cell（細胞?幹細胞）上。

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讓細胞返老還童的方法不止一個

2012年，日本著名學者山中伸彌憑藉誘導多功能幹細胞（iPS cell）獲得諾貝爾生理或醫學獎。2007年，他所在的研究團隊通過對小鼠的實驗，發現誘導人體表皮細胞使之具有胚胎幹細胞活動特徵的方法。此方法誘導出的幹細胞可轉變為心臟和神經細胞，為研究治療多種心血管絕症提供了巨大助力。這一方法被業界稱為「山中伸彌方法」，其研究成果免除了使用人體胚胎提取幹細胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應用。

在山中伸彌的研究方法中，是利用病毒載體進行逆轉錄，容易致癌，對於以後的臨床應用有較大風險。為了將體細胞誘導為多能幹細胞，各國科學家不斷地開闢新方法。後來，也有學者利用化學小分子替代山中伸彌因子誘導出了多能幹細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。

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「魔法藥水」 可解鎖細胞命運的密碼

裴端卿研究員領銜的科研團隊經過５年的努力，開發出一套高效、簡單的化學小分子誘導多能幹細胞的方法， 簡稱為CIP（Chemical Induction of Pluripotency），即化合物誘導幹細胞多能性。該方案只需要給細胞用兩種不同的「藥水」依次「洗澡」，便可以將體細胞「返老還童」到幹細胞的狀態。這一方法比之前的方案簡單、高效，所需的初始細胞量少。更重要的是，可以實現多種體細胞類型「返老還童」，包括在體外極難培養的肝細胞。

這些神奇的「魔法藥水」是如何將成體細胞誘導到胚胎髮育早期的多能幹細胞狀態的呢？研究發現，細胞的命運是受細胞核內部的「信息中樞」染色質的狀態控制。細胞染色質的開放（1）與關閉（0）狀態總和，構成了決定細胞命運狀態。這種情況就猶如計算機二進位的「密碼串」，進而將細胞「鎖」在了特定狀態。

科研團隊進一步研究發現，在成體細胞的開放染色質位點周圍，由AP-1及ETS等轉錄因子家族成員看守著，而在胚胎幹細胞中，則由OCT、SOX 和KLF 等轉錄因子家族成員看守。細胞的「返老還童」也就是由成體細胞看守的染色質由開放到關閉，而幹細胞看守的染色質則由關閉到開放的更替過程。

該項研究正是採用藥物來精細地調節細胞染色質「密碼串」上的密碼狀態，首先採用一組藥物將體細胞命運狀態「解鎖」，進而採用另一組藥物將細胞命運驅動到多能幹細胞狀態，進而實現了細胞命運的「返老還童」。

有趣的是，研究人員還發現了藥物驅動細胞「返老還童」的「雙解鎖」現象，即藥物先驅動細胞「解鎖」到由GATA 和FOX轉錄因子家族成員看守的細胞染色質中間態，然後再進一步「解鎖」到類似胚胎髮育早期的多能幹細胞態。該發現體現了藥物驅動細胞「返老還童」在「解鎖」程序上的特殊性和精巧性，為藥物誘導細胞命運轉變的應用研究提供了理論指導。

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藥物誘導幹細胞提供了新方向

科學家還進一步對單個小分子藥物「解鎖」細胞染色質密碼的機制進行了解密，發現關鍵小分子Brdu可以直接作用DNA結構本身來調節染色質密碼狀態，從而推動細胞的「返老還童」。該發現為開發更加高效、簡單地用於細胞「返老還童」的小分子提供了突破口。

該方法沒有引入外源基因，操作簡便、誘導過程條件均勻、標準化，將為幹細胞應用提供安全、高效的製備幹細胞的方法，具有廣闊應用市場。與此同時，也為開闢藥物誘導細胞命運轉變提供了新方向，將極大推動幹細胞及再生醫學的發展。

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Cao ST et al. Chromatin Accessibility Dynamics during Chemical Induction of Pluripotency. 2018. Cell stem cell. doi:10.1016/j.stem.2018.03.005.

製版編輯：常春藤｜

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