陳功教授說指南--2017NCCN結直腸癌4大更新&CSCO;結腸癌指南的解讀

2017年1月14日全國腫瘤精英論壇暨2016年度總結大會在廣州舉行。新一屆CSCO青年專家委員會CSCO-YOUNG經換屆選舉產生。會後小編有幸邀請到陳功教授就有關2017版結直腸癌指南方面進行採訪。

腫瘤資訊：2016年11月23日，NCCN在線發布了2017版結腸癌和直腸癌臨床實踐指南。與2016年V2版對比，還是出現了很多能改變臨床初衷的更新，您對新版指南的更新如何看待？

陳功教授：在2016年12月23日NCCN 2017 V1更新之前，我在2016年最後一期《廣東醫學》發表了《2016年結直腸癌進展的綜述》。在文中羅列了6個較大的進展，其中有4項都是NCCN 2017 V1版更新的內容。今天主要和大家交流這幾點更新內容。

第一：從化學預防的角度，小劑量阿司匹林推薦用於確診腸癌II~III期根治性手術切除後，2級預防的策略推薦。腸癌術後如何預防複發，一直是大家研究的熱點。最常用的方法是輔助化療，以氟尿嘧啶＋／－奧沙利鉑為基礎的術後輔助化療方案是比較重要的措施。阿司匹林本身是一種非甾體抗炎葯，越來越多的發現它可以預防跟腸癌相關的一些問題。比如癌前病變——息肉。對息肉患者應用阿司匹林可以預防息肉再發。今年指南首次推薦將阿司匹林用於術後患者的標準二級預防。該方面的數據比較粗淺，所有數據均為回顧性研究，來源於阿司匹林用於心腦血管疾病研究的副產品。指南之所以更新是基於越來越多的數據表明，阿司匹林的應用可以降低許多腫瘤的複發。

但也應該認識到，目前還有很多問題沒有解決。1應用阿司匹林的獲益人群。並不是所有患者服藥阿司匹林都會獲益，哈弗大學的研究中也發現PI3K基因突變可能是從阿司匹林中獲益的亞組人群。2尚無前瞻性研究結果。目前最受關注的是由新加坡國立癌症中心牽頭的臨床研究，我國也有很多單位參與。期待該結果可以前瞻性的證實阿司匹林在預防腸癌複發方面的作用3 預防性使用阿司匹林的劑量問題。有的應用100mg、有的應用60mg，上述研究是200mg。最後還應權衡阿司匹林帶來的獲益及風險。比如消化道出血等。

第二 關於晚期腸癌寡轉移。2016年ESMO對寡轉移的定義為: 轉移灶數目≤5個、轉移的部位≤2個。對這些已經發生轉移但比較局限的患者，治療的目標是達到治癒，所以非常強調圍手術期的治療策略。NCCN及ESMO對這方面都做了很多更新。我個人推薦大家參考ESMO指南，因為指南或臨床試驗中的可切除與臨床實踐中的標準並不完全相同。臨床試驗中由於試驗的需要，對是否可切除有客觀的評價標準。而臨床實踐中比較主觀的。為了研究的一致性，目前所有試驗、指南基本把腫瘤數目>5個定義為不可切除。但臨床上醫生並不將數目作為是否可切除的標準。這也提醒大家，將臨床研究結果轉化為臨床實踐時，要分析試驗入組病例與臨床實際的異同。我認為此點更新，是針對那些轉移數目少、預後好的初始可切除的患者術前新輔助不建議聯合靶向，但對那些數目多、預後差、生物學需要轉化的患者、術前新輔助不應該排斥靶向藥物。

第三是左、右半結腸的問題。《臨床腫瘤學》大腸癌篇中有專門關於左右半結腸癌差別的總結。目前我們認識到由於組織胚胎的起源、血液供應的不同，左右半腸癌可能是不同的疾病。III期特別是IV期原發腫瘤的部位是明顯的預後因素。左側預後明顯好於右側。而更重要的是近年的研究結果發現，原發腫瘤部位不僅是預後因素，還有可能是療效預測的因素。這裡的療效預測指的是靶向藥物尤其是抗EGFR單抗。我個人認為這是一個里程碑式的更新。腸癌的靶向藥物一是貝伐單抗抗血管生成，另一個是抗EGFR，但抗EGFR是指抗EGFR通路，藥物真正的靶點其實尚未完全明確。我們目前使用的唯一標誌物是通過RAS來篩選。

關於兩種靶向藥物的對比的問題。所有回顧性研究都表明在右半結腸化療聯合EGFR效果不如化療聯合VEGF。基於以上，NCCN指南更新在一線治療時，EGFR單抗的使用僅限於左側。但指南中並沒有提及VEGF在左半的效果不如EGFR。我國目前還沒有將部位納入方案制定的因素中，但是，在說明中提醒大家左右半療效存在差異。

第四:免疫治療。2015年是晚期腸癌免疫治療的元年。發現了MSI high的病人用抗PD1治療有效。MSI high的病人存在很多的新突變，突變後不能修復DNA的錯配，所以產生很多新抗原，導致很高的免疫原性，讓腫瘤變得對免疫治療更加敏感。今年它能夠入選NCCN指南的更新毫無意外。期望在不久的將來，中國患者可以應用這些先進的治療。

以上4點是我認為2017 NCCN指南最重要、為臨床實踐帶來深遠影響的重要更新。

腫瘤諮詢：奧沙利鉑、伊立替康等化療藥物出現以來，改變了結直腸癌藥物治療的局面，大大改善了晚期結直腸癌患者的生存。即便在當今的精準醫學時代，化療藥物在結直腸癌治療中發揮的作用仍不容小覷。化療仍是結直腸癌藥物治療的基石，在精準醫療時代下我們該如何更好地利用化療藥物？

陳功教授：如何在精準醫學時代評價傳統細胞毒藥物的價值？目前在腸癌領域，傳統的細胞毒藥物是不可或缺的。原因有二。1 目前腸癌所有的靶向藥物，除了西妥昔單抗可能單葯有效外，其他的比如抗血管生成等，單葯是無效的，一定要與化療聯合。2 目前無論一線、二線都是化療聯合靶向才能有效，未來可能會更多的嘗試化療搭配免疫治療，誘導免疫治療療效的產生。所以，目前在中國腸癌領域，化療是不可或缺的。

CSCO指南已經開始制定並發布，包括基本策略及可選策略。在基本策略中，一般縣級醫院可及。我們目前的靶向藥物、免疫抑製劑尚未普及。所以基本策略就意味著單純化療。精準醫學時代提供了技術的可行性。醫生和患者都對化療存在顧慮，原因就是細胞毒藥物的有效率有限，毒性明顯。未來，在精準醫學的要求下，如何更精準的判斷受益人群，用標誌物指導藥物的精準使用會變得更加重要。如可以通過檢測MSI，預測哪些患者適合5-FU治療，檢測測URCC1 判斷是否存在鉑類耐葯等。隨著二代測序和精準醫學的進步和發展，檢測這些標誌物越來越容易做到。隨著基礎研究的突破，無論療效還是毒性的精準預測方面，一定會使細胞毒藥物煥發另外一個春天。儘管目前很難做到，比如奧沙利鉑的神經毒性很難預測，伊利替康的腹瀉雖然檢測UGT1A1但也不能完全解決問題。療效預測方面就差得更遠。但我們相信，未來這一定是一個發展方向。