新加坡醫療:黑色素瘤的七種最新藥物

黑色素瘤（Melanoma，MM）又稱惡性黑色素瘤，是一種高度惡化的皮膚腫瘤，易轉移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者發生肝轉移，8%～46%的黑色素瘤患者會發生腦轉移。黑色素瘤死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，Ⅳ期轉移性黑色素瘤病死率高、預後差，其5年存活率大約為15%。

黑色素瘤在我國的發病率較低。來自GLOBOCAN的數據顯示，2012年中國黑色素瘤發病率和死亡率分別為0.1/10萬和0.3/10萬。我國每年新發黑色素瘤病例約2萬例。不過，基於我國人口基數大，臨床上黑色素瘤的病例並不鮮見。早期黑色素瘤可通過手術切除治療。然而，一旦黑色素瘤發展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段。但是，對於晚期黑色素瘤，多年來藥物研發可謂停滯不前。

　　近年來，黑色素瘤生物學和細胞傳導信號的研究逐漸深入。個體化靶向治療和免疫靶向治療是當今研究的熱點，並誕生了一系列治療晚期黑色素瘤的藥物。

2011年獲美國FDA批准上市的易普利姆瑪開創了黑色素瘤治療的新時代，黑色素瘤免疫療法的一大進步，2011年至今共有7個抗黑色素瘤藥物獲美國FDA批准上市。其中，有3個生物類藥物、4個小分子類藥物。靶向藥物維莫非尼和考比替尼歸羅氏所有，免疫治療藥物易普利姆瑪和Nivolumab歸百時美施貴寶（BMS）所有，靶向藥物達拉非尼和曲美替尼歸諾華所有（原屬葛蘭素史克，GSK），而另一個免疫治療藥物Pembrolizumab則歸默沙東所有。

　　免疫療法抗體藥物易普利姆瑪、Nivolumab和Pembrolizumab是針對惡性黑色素瘤發生、發展和轉移等多個環節而開發出來的，其目的是激發或調動機體免疫系統，增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫力。與傳統療法相比，抗體藥物療效更為明顯，不良反應更低。

　　然而，黑色素瘤的發生、發展和轉移由多個不同環節組成，單一靶點的藥物治療有限，多個靶點藥物聯合應用更能有效提高療效，特別是BRAF抑製劑達拉非尼與MEK抑製劑曲美替尼的聯合應用已成為當今治療黑色素瘤的新方案。此外，最近的臨床試驗證實，易普利姆瑪和Nivolumab的聯合使用可縮小腫瘤體積，並已成為熱點。相信隨著不同靶點抗黑色素瘤藥物的聯合應用，黑色素瘤用藥市場亦將發生格局的新變化。

　　品種點評

　　1、易普利姆瑪（Ipilimumab，BMS-734016） 　【英文商品名】Yervoy

　　 【英文藥品名】Ipilimumab 　　【中文藥品名】易普利姆瑪

　　　由BMS開發的易普利姆瑪是首個用於延長複發性黑色素瘤患者存活期的藥物。易普利姆瑪是一種針對細胞毒T細胞抗原4（CTLA-4）的全人源化單克隆抗體，其特異性阻斷CTLA-4抑制信號通路，使得T淋巴細胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內使癌細胞死亡；間接通過增強T淋巴細胞介導的免疫應答發揮作用。

臨床研究表明，易普利姆瑪單葯治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對於晚期黑色素瘤已是重大突破。總體而言，12%的黑色素瘤患者得到了長期控制。不過，該葯可能引起嚴重、致命的免疫介導不良反應，最常見的不良反應是小腸結腸炎、肝炎、皮炎和神經內分泌疾病腹瀉和結腸炎。

　　2、維莫非尼（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）　　　【英文商品名】Zelboraf

　　【英文藥品名】Vemurafenib 　　【中文藥品名】威羅菲尼片

　　約有60%的轉移性黑色素瘤攜帶有BRAF V600蛋白突變體。於2011年8月獲FDA批准用於治療BRAF V600E基因突變不可切除或轉移性黑色素瘤的維莫非尼是一種選擇性BRAF V600E蛋白突變抑製劑，通過抑制BRAF，阻斷MAPK信號通路，抑制致癌基因活性，從而抑制惡性腫瘤細胞的增殖。

　　維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用於攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對無BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF促進腫瘤生長。

　　臨床試驗證實，與標準化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無進展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長期療效並不理想，大部分患者用藥後複發，並發展成耐葯且致死的黑色素瘤。

　　維莫非尼最常見不良反應有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細胞癌，其它不良反應還有皮疹、光敏性增加、關節痛、脫髮、疲勞以及心跳異常。

　　3、達拉非尼（Dabrafenib，GSK2118436）　　　　【英文商品名】Tafinlar

　　【英文藥品名】Dabrafenib　　【中文藥品名】達拉菲尼

　　達拉非尼是一種BRAF抑製劑。FDA於2013年5月29日批准達拉非尼用於治療攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性的成人黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。隨後，FDA又於2014年1月10日批准達拉非尼和曲美替尼聯合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。

　　有研究結果顯示，BAF信號轉導通路是調控細胞生長、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號蛋白的過度表達或突變可導致腫瘤的發生和發展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。發生突變的BRAF基因超過70%是V600E突變。BRAF基因突變導致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細胞生長。達拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。

　　臨床研究顯示，達拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進展及死亡風險，且對惡性黑色素瘤的腦轉移表現出良好的治療效果。

達拉非尼常見不良反應有皮膚角質化過度、頭痛、發熱、關節疼痛、乳頭瘤、脫髮和手足綜合征等。

　　4、曲美替尼（Trametinib，GSK1120212）　　　　【英文商品名】Mekinist

　　【英文藥品名】Trametinib　　【中文藥品名】曲美替尼

　　就在FDA批准達拉非尼用於治療黑色素瘤的同一天，FDA還批准了GSK的曲美替尼用於治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。曲美替尼不適用於既往接受BRAF抑製劑治療的患者。

　　曲美替尼是一種促分裂原活化細胞外信號調節激酶1（MEK1）和MEK2激動和活性的可逆抑製劑，能夠抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞在體內和體外的生長。MEK蛋白是胞外信號相關激酶（ERK）通路的上游調節器，可促進細胞增殖。BRAF V600E突變導致BRAF通路持續激活（包括MEK1和MEK2）。

臨床試驗證實，與標準化療相比較，曲美替尼可提高患者的應答率和無進展生存期。常見不良反應有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。

　　5、Nivolumab　　Opdivo 納武單抗

　　【英文商品名】Opdivo 　　【英文藥品名】Nivolumab　　【中文藥品名】納武單抗

　　BMS開發的Nivolumab是一種針對PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，通過與PD-1結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉腫瘤免疫微環境，恢復T細胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長。

　　臨床試驗證實，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優於達卡巴嗪，且3~4級與藥物相關的不良反應發生率更低。不良反應有疲勞、瘙癢和腹瀉。

　　6、Pembrolizumab　　派姆單抗 Keytruda

　　【英文商品名】Keytruda 　　【英文藥品名】Pembrolizumab　　【中文藥品名】派姆單抗

　　默沙東開發的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。

　　試驗結果表明，Pembrolizumab單葯治療黑色素瘤的客觀緩解率達41%。此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無進展生存期和1年總生存率均優於易普利姆瑪。可見，易普利姆瑪治療無效的患者可使用Pembrolizumab繼續治療。Pembrolizumab常見不良反應有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。

　　7、考比替尼（Cobimetinib，GDC-0973，XL-518）

　　FDA於2015年11月批准羅氏MEK抑製劑考比替尼與BRAF抑製劑維莫非尼聯用治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤。

考比替尼是一種口服小分子MEK抑製劑，其通過選擇性阻斷MEK蛋白的活性，阻斷其下游的信號通路傳導。

　　臨床試驗證實，考比替尼與維莫非尼聯用可顯著增加黑色素瘤患者無進展生存期。MEK抑製劑與BRAF抑製劑聯合應用可抑制因單葯應用BRAF抑製劑導致的MARK通路再次活化而獲得額外療效，且不增加額外毒性。二者聯用是未來治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤的一大趨勢。聯用時常見不良反應有腹瀉、光敏反應、噁心、嘔吐和發熱。

　　結語

　　不難看出，在上述7個黑色素瘤藥物中，PD-1抑製劑Nivolumab和Pembrolizumab是佼佼者。

　　除用於治療黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已獲美國FDA批准用於治療非小細胞肺癌。此外，Nivolumab還獲歐盟EMA批准上市，用於既往已接受治療的晚期腎細胞癌成人患者，以及治療先前經治療的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。

　　目前除考比替尼外，其餘6個產品均已先後向我國CFDA提出進口註冊，部分品種已獲臨床批文並已在中國開展臨床試驗。

　　上述七種藥品大部分都已獲得新加坡HSA（新加坡健康和科學局）批准，可通過新加坡泰和國際腫瘤醫院中國辦公室聯繫。