藥物對睡眠質量和睡眠結構的影響

引言 — 任何可穿過血腦屏障的藥物都可能改變睡眠質量和/或睡眠結構：

●睡眠質量是指夜間保持安穩睡眠的程度，以及次日清醒時和整個日間感覺精力恢復的程度。睡眠質量的傳統指標包括入睡潛伏期、入睡後覺醒和/或睡眠持續時間。

●睡眠結構是指睡眠的構成。睡眠結構具有周期性，由快動眼睡眠相(rapid eye movement, REM)和數個非快動眼睡眠相(non-rapid eye movement, NREM)組成，主要通過多導睡眠監測中的腦電圖(electroencephalography, EEG)進行評估。

藥物導致的睡眠質量和/或睡眠結構改變與睡眠障礙不同；某些情況下這種改變可能具有治療作用，而在其他情況下可能為良性或尚未充分了解。本文將總結作用於中樞神經系統(central nervous system, CNS)、心血管系統或呼吸系統的藥物對睡眠質量和睡眠結構的影響。正常睡眠的分期和結構將單獨討論。 (參見「正常睡眠的分期和結構」)

作用於中樞神經系統的藥物 — 經常開具的作用於CNS且可影響睡眠的藥物包括：苯二氮卓類、非苯二氮卓類受體激動劑、食慾素受體拮抗劑、抗癲癇葯、抗抑鬱葯、鎮痛葯和CNS興奮葯。

苯二氮卓類和非苯二氮卓類受體激動劑 — 苯二氮卓類(如地西泮、勞拉西泮和咪達唑侖)和非苯二氮卓類受體激動劑(如唑吡坦、扎來普隆和右佐匹克隆)是經常開具的用於治療失眠或焦慮的鎮靜催眠葯。這兩類藥物都通過與γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)受體複合體的亞單位結合，促進GABA介導的抑制細胞放電作用，這些亞單位即稱為苯二氮卓受體。整個大腦都存在GABA受體複合體，包括控制睡眠的腹外側視前區。

●睡眠質量–所有苯二氮卓類和非苯二氮卓類受體激動劑都可通過縮短入睡時間改善睡眠質量。藥效更長的藥物還可通過減少入睡後覺醒以及增加總睡眠時間來改善睡眠質量[1]。

●睡眠結構–苯二氮卓類和非苯二氮卓類受體激動劑可減少N1期睡眠(即淺睡眠)的時間，目前認為這是一種治療作用。這兩類藥物還可能增加N2期睡眠期間的梭形波活動(並增加N2期睡眠所佔比例)。苯二氮卓類和非苯二氮卓類受體激動劑對N3期睡眠有不同作用，但尚不明確具體的臨床意義。最後，使用高於所需劑量的苯二氮卓類和非苯二氮卓類受體激動劑可能輕度減少REM期睡眠[1]。

●對患者重要的作用–患者會報告使用這些藥物後入睡更容易、覺醒減少且睡眠時間增加。此外，日間嗜睡感減少、更能夠集中精神以及日間生活活動能力更好。 (參見「成人失眠的治療」，關於『非苯二氮卓類藥物』一節)

停葯可能引起反跳性失眠(即比使用這些藥物前的入睡困難或睡眠維持困難更嚴重)，尤其是使用大劑量時[2]。

食慾素受體拮抗劑 — 食慾素A和食慾素B是兩種神經肽，也分別稱為下丘腦分泌素1和下丘腦分泌素2，被認為在睡眠和覺醒狀態的調節中發揮了關鍵作用。位於下丘腦的食慾素細胞可激活單胺能和膽鹼能神經元，使個體維持長時間的穩定覺醒期。在1型發作性睡病中，患者的腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中不存在食慾素。人們已對雙食慾素受體拮抗劑用於治療失眠進行了評估。其中，索沃瑞安已被批准用於治療失眠[3]。

●睡眠質量–10-20mg索沃瑞安可改善入睡及維持整個8小時的夜間睡眠。在患者報告的結局中，睡眠質量得到改善，並且失眠量表評分結果也有所改善[3]。

●睡眠期–食慾素受體拮抗劑可增加REM壓力，證據是REM持續時間延長、REM密度增加以及REM潛伏期縮短。其他睡眠期不受影響[3]。

●停葯反跳–持續1年於夜間使用索沃瑞安後(劑量最高達40mg)，沒有證據表明存在反跳或停葯作用[4]。

●對患者重要的作用–據患者報告，該葯對睡眠維持的作用比對入睡的作用強。根據使用劑量和藥物半衰期，有患者稱次日早晨的駕駛能力受損。 (參見「成人失眠的治療」，關於『食慾素拮抗劑的不良反應』一節)

褪黑激素和褪黑激素受體激動劑 — 雷美替胺是一種褪黑激素受體激動劑，可與褪黑激素受體1和受體2(MT1和MT2)結合，抑制視交叉上核促進覺醒的活性[5]。該葯通常被開具用於治療入睡性失眠(即入睡困難)。他司美瓊也是一種MT1和MT2受體激動劑，已被批准作為生物時相藥物(chronobiotic)用於治療晝夜節律睡眠障礙以及非24小時睡眠覺醒障礙[6]。

外源性褪黑激素可與全部3種褪黑激素受體相結合，作用比雷美替胺弱。目前還認為外源性褪黑激素是一種優於雷美替胺的生物時相藥物，其在改變晝夜節律時相方面更具優勢，但尚無研究進行直接比較[5]。因此，褪黑激素可能有助於治療晝夜節律障礙，如向東旅行引起的時差以及睡眠時相滯後綜合征。 (參見「成人失眠的治療」，關於『褪黑素受體激動劑』一節和「褪黑激素的生理功能及現有製劑」和「Delayed sleep-wake phase disorder」和「Jet lag」)

●睡眠質量–雷美替胺和他司美瓊可縮短入睡潛伏期並且延長睡眠持續時間，但雷美替胺對睡眠連續性的作用並不一致。褪黑激素似乎也可縮短入睡潛伏期；但其對睡眠維持時間和總睡眠時間的作用並不一致[7]。

●睡眠結構–雷美替胺可縮短N1期睡眠(即淺睡眠)，被認為是一種治療作用，但該葯對睡眠結構並無其他作用。目前尚未報告他司美瓊對睡眠期的作用。褪黑激素對睡眠結構的影響並不一致[8]。

●對患者重要的作用–患者並不會始終感覺到睡眠時間延長或日間功能改善，但更容易入睡。

抗癲癇葯 — 較早的抗癲癇藥物(如苯巴比妥、卡馬西平和苯妥因)可抑制CNS活動，但具體的抑制機制尚不明確。其他藥物(如加巴噴丁、噻加賓和普瑞巴林)可通過多種機制增強GABA活性。左乙拉西坦可以通過一種獨特的突觸囊泡結合位點發揮作用。 (參見「抗癲癇發作藥物的作用機制、藥理作用及不良反應」)

●睡眠質量–苯巴比妥和苯妥英等抗癲癇藥物似乎可縮短入睡潛伏期及增加總睡眠時間[9]。苯巴比妥還可能減少入睡後的覺醒。由於缺少數據，尚不太明確新型抗癲癇葯對睡眠質量的影響。不同的研究發現，加巴噴丁具有使入睡後覺醒減少的傾向[10]，普瑞巴林可縮短入睡潛伏期並延長總睡眠時間[8]，噻加賓對入睡後覺醒及總睡眠時間的影響不一致[11,12]。左乙拉西坦可能改善健康成人的睡眠質量[13]。

●睡眠結構–較早的抗癲癇葯對睡眠結構有不同影響。卡馬西平似乎可增加N3期睡眠及減少REM睡眠。苯巴比妥可減少REM睡眠，而苯妥因可增加N1期睡眠並減少N3期睡眠[9]。新型抗癲癇葯可增加N3期睡眠而減少REM睡眠[7]。

●對患者重要的作用–關於增加N3期睡眠的臨床意義目前尚存爭議。目前尚未確定患者的睡眠恢復或日間功能是否有所改善。大劑量左乙拉西坦可能增加日間嗜睡[13]。

患者通常會對較早的抗癲藥物的睡眠相關作用快速產生耐受性(即1周內)，但不太明確其對新型抗癲癇藥物的耐受情況[5]。

抗抑鬱葯 — 抗抑鬱藥包括三環類藥物(tricyclic agent, TCA)、單胺氧化酶抑製劑(monoamine oxidase inhibitor, MAO)、5-羥色胺受體拮抗劑再攝取抑製劑(serotonin antagonist reuptake inhibitor, SARI)和選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)。大多數抗抑鬱葯都可影響睡眠質量和睡眠結構[7]。

●睡眠質量–抗抑鬱葯對睡眠質量有不同作用，一些藥物為鎮靜作用，而其他為興奮作用。叔胺類TCA(如多塞平、阿米替林和曲米帕明)可縮短入睡潛伏期和減少入睡後覺醒，而仲胺類TCA(如去甲替林和地昔帕明)對這兩項指標幾乎沒有影響[7]。目前缺乏關於MAOI(如異卡波肼、苯乙肼和反苯環丙胺)的數據，但一般而言，此類藥物似乎可增加入睡後覺醒以及減少總睡眠時間[9]。一些針對SARI(如曲唑酮和奈法唑酮)對睡眠質量影響的研究的結果明顯不一致，大約一半研究顯示此類藥物可改善睡眠質量的指標[7]。最後，SSRI(如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林)似乎可增加入睡後的覺醒以及縮短總睡眠時間[9]。

●睡眠結構–除了SARI，其他所有抗抑鬱藥物都會抑制REM期睡眠[7,9]，表現為REM睡眠的潛伏期延長及REM睡眠所佔百分比減少。MAOI的這一作用尤為顯著[9]。抗抑鬱葯對其他睡眠時相作用的數據並不一致，因此對其理解較為複雜。多項研究表明叔胺類TCA對N3期睡眠無影響，但至少一項研究顯示其會增加N3期睡眠[7]。大多數研究發現SARI藥物曲唑酮可增加N3期睡眠，而另一種SARI藥物奈法唑酮可減少N3期睡眠。SSRI藥物似乎可增加N1期睡眠。

●對患者重要的作用–據推測，抑制REM是這些藥物產生心境高漲作用的一個機制，因為幾乎所有抗抑鬱葯都能抑制REM。但需注意，安非他酮、曲唑酮和奈法唑酮例外。因此，關於該假說目前尚存爭議。尚不明確增加N3期睡眠的臨床意義。

患者對抗抑鬱葯的抗膽鹼能作用/鎮靜作用(通常在1周或2周內)會相對快速地產生耐受性，而抑制REM的作用會持續存在。突然停用抑制REM睡眠的抗抑鬱葯會出現REM期睡眠反跳及睡眠障礙[14]。

鋰會增加總睡眠時間，可能增加慢波睡眠，並減少REM睡眠[15]。

鎮痛葯 — 鎮痛藥包括阿片類(如可待因和嗎啡)、非甾體類抗炎葯(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)和解熱鎮痛抗炎葯(如阿司匹林和對乙醯氨基酚)。一些非處方(over-the-counter, OTC)助睡眠葯和感冒藥含有鎮痛葯成分，通常為對乙醯氨基酚聯合一種抗組胺葯。目前幾乎沒有關於鎮痛葯對睡眠質量和睡眠結構所起作用的研究。

●睡眠質量–阿片類藥物對健康人群和阿片類藥物成癮人群睡眠質量的影響並不相同。對於健康人群，阿片類藥物對入睡後覺醒和總睡眠時間並無影響[9,16]。而對阿片類藥物成癮人群，可增加入睡後覺醒及減少總睡眠時間[9,17]。NSAID可能通過抑制前列腺素合成對睡眠產生不利影響，因為前列腺素被認為可促進睡眠。一項針對健康個體的研究發現，NSAID可增加入睡後覺醒，而對乙醯氨基酚不會使任何睡眠質量指標改變[18]。

●睡眠結構–阿片類藥物可減少N3期睡眠，更高劑量時還可減少REM睡眠[9]。一項針對42例健康志願者的雙盲交叉試驗證實了這一點[16]。與安慰劑相比，嗎啡緩釋製劑和美沙酮都可減少N3期睡眠佔總睡眠時間的百分比。研究顯示NSAIDs和對乙醯氨基酚都不能改變睡眠結構[18]。

●對患者重要的作用–因疼痛使用阿片類藥物的患者可能不會發生睡眠障礙，而成癮患者和一些健康志願者研究中會出現。長效阿片類藥物會增加日間嗜睡。

患者會迅速對這些作用產生耐受性，通常是在數日內。儘管鎮痛葯會對健康個體的睡眠產生不良影響，但如果有疼痛引起的睡眠障礙，則鎮痛葯可能改善睡眠[19]。

中樞神經系統興奮葯 — 興奮神經系統的藥物(如苯丙胺、右苯丙胺、哌甲酯和莫達非尼)會對睡眠質量和睡眠結構產生顯著影響[20,21]。

●睡眠質量–CNS興奮葯可延長入睡潛伏期，增加睡眠期覺醒。

●睡眠結構–CNS興奮葯可增加N1期睡眠，減少N3期睡眠和REM睡眠。

●對患者重要的作用–患者會因夜間睡眠減少出現日間嗜睡。另一方面，CNS興奮葯被用於治療發作性睡病中的日間過度嗜睡以及其他過度嗜睡障礙。

患者對CNS興奮葯對睡眠質量和睡眠分期的這些作用會迅速產生耐受性。停葯後可能出現睡意增加及REM睡眠反跳[22]。

一些非處方藥物含有麻黃鹼或偽麻黃鹼，其化學結構與苯丙胺相似。尚未對這些藥物進行研究，但其可能也會干擾睡眠。

托莫西汀是一種去甲腎上腺素轉運蛋白阻滯劑。一項研究表明，與哌甲酯相比其對夜間入睡潛伏期並無影響，但會延長REM潛伏期[23]。

咖啡因通過其對腺苷的拮抗作用干擾睡眠，腺苷是穩態睡眠慾望(homeostatic sleep drive)的一個重要調節因子，其還會通過影響晝夜節律干擾睡眠。一項針對健康人群的研究表明，一劑相當於一份雙倍濃縮咖啡的咖啡因會使褪黑激素晝夜節律相位延遲40分鐘[24]。

非典型抗精神病葯 — 非典型抗精神病葯常用作催眠葯。典型抗精神病葯僅具有拮抗多巴胺受體的作用，但其既有拮抗5-羥色胺受體的作用，又有拮抗多巴胺受體的作用。

●睡眠質量–針對健康志願者、心境障礙或精神分裂症患者的研究發現，喹硫平、齊拉西酮、奧氮平和氯氮平可縮短入睡潛伏期和入睡後覺醒時間。因此，非典型抗精神病葯可增加睡眠時間。

●睡眠結構–非典型抗精神病葯通常會抑制REM睡眠，增加N3期睡眠。

●對患者重要的作用–由於非典型抗精神病葯的半衰期較長，接受此類藥物的患者可能發生日間鎮靜。

心血管藥物 — 會影響睡眠的心血管藥物包括β腎上腺素受體阻滯劑和具有中樞作用的α腎上腺素受體激動劑。

β受體阻滯劑 — β受體阻滯劑可分為親脂性藥物和親水性藥物。親脂性藥物包括普萘洛爾、美托洛爾和吲哚洛爾，親水性藥物包括阿替洛爾和索他洛爾。親水性藥物難以透過血腦屏障，因此不會影響睡眠。

●睡眠質量–親脂性β受體阻滯劑會增加入睡後覺醒次數和覺醒時間[25]。

●睡眠結構–親脂性和親水性β受體阻滯劑都會抑制REM睡眠[9,25]。

●對患者重要的作用–親脂性β受體阻滯劑會引起患者出現日間嗜睡、失眠、幻覺和夢魘。這些作用似乎不只是繼發於其對夜間睡眠的作用，因為日間給葯後也觀察到日間嗜睡[9]。

α腎上腺素受體激動劑 — 關於具有中樞作用的α腎上腺素受體激動劑對睡眠的影響，大部分證據都來自針對可樂定這一種藥物的研究。

●睡眠質量–由於數據並不一致，目前尚不明確α腎上腺素受體激動劑對睡眠質量的作用。一項針對高血壓患者的研究發現可樂定會減少總睡眠時間，而一項針對健康個體的研究發現可樂定會增加總睡眠時間[26,27]。有少量的資料表明，可樂定使孤獨症譜系障礙兒童的睡眠潛伏期縮短以及使夜間覺醒減少[28]。

●睡眠結構–可樂定會增加轉換為N1期睡眠或覺醒的次數，也會抑制REM睡眠[29,30]。

●對患者重要的作用–α腎上腺素受體激動劑會增加日間嗜睡。該作用是在日間給葯後觀察到的，且似乎不是繼發於其對夜間睡眠的作用[9]。

肺部疾病治療藥物 — 影響睡眠的肺部疾病治療藥物包括甲基黃嘌呤類藥物和糖皮質激素。

茶鹼 — 茶鹼是一種甲基黃嘌呤類藥物，用於治療穩定的氣道阻塞性疾病，少數情況下用作呼吸興奮葯。 (參見「茶鹼在哮喘中的應用」和「甲基黃嘌呤類藥物在慢性阻塞性肺疾病治療中的作用」和「早產兒呼吸暫停的處理」，關於『甲基黃嘌呤治療』一節)

●睡眠質量–茶鹼可使健康個體延遲入睡及增加入睡後覺醒。然而，對於慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和哮喘患者，茶鹼可能不會對睡眠質量產生有害作用。這可能是因為茶鹼對呼吸的治療作用改善了睡眠情況，而這種改善程度足以抵消該葯對睡眠質量的不良影響[9]。

●睡眠結構–茶鹼可增加N1期睡眠，但並未觀察到其對睡眠結構的其他作用。

●對患者重要的作用–使用茶鹼的患者會出現睡眠改善以及日間覺醒度改善。

糖皮質激素 — 全身性糖皮質激素用於治療多種肺部疾病。目前普遍認為糖皮質激素會干擾睡眠，但這是根據患者自己的報告得出的，因為尚未經多導睡眠監測對其作用進行充分研究。現存的有限證據提示，糖皮質激素可抑制REM睡眠以及增加入睡後覺醒[9,31]。吸入性糖皮質激素似乎不會對大多數患者的睡眠產生相同的不良影響。

總結與推薦

●任何可透過血腦屏障的藥物都可能改變睡眠質量和/或睡眠結構。睡眠質量是指夜間保持安穩睡眠的程度以及次日清醒時和整個日間感覺精力恢復的程度。睡眠結構是指睡眠的構成，具有周期性，由快動眼睡眠相(REM)和數個非快動眼睡眠相(NREM)組成。 (參見上文『引言』)

●影響睡眠質量和/或睡眠結構的中樞神經系統藥物包括：苯二氮卓類、非苯二氮卓類受體激動劑、抗癲癇葯、抗抑鬱葯、鎮痛葯和興奮葯。苯二氮卓類、非苯二氮卓類受體激動劑以及食慾素受體拮抗劑都能使入睡更容易、減少覺醒、增加睡眠時間、減少日間嗜睡、使精神更集中以及改善日間活動能力。其他中樞神經系統藥物可以對睡眠產生多種不同作用。 (參見上文『作用於中樞神經系統的藥物』)

●影響睡眠質量和/或睡眠結構的心血管藥物包括親脂性β腎上腺素受體阻滯劑和具有中樞作用的α腎上腺素受體激動劑。這兩類藥物都可導致日間嗜睡，親脂性β腎上腺素受體阻滯劑還可導致失眠、幻覺和夢魘。 (參見上文『心血管藥物』)

●已知會影響睡眠質量和/或睡眠結構的肺部疾病治療藥物包括茶鹼和全身性糖皮質激素。茶鹼能改善睡眠、增加日間覺醒度，而糖皮質激素會增加入睡後覺醒。 (參見上文『肺部疾病治療藥物』)

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